自身免疫性胰腺炎的诊治研究进展

贺苗，张新刚

(中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004)

自身免疫性胰腺炎(AIP)是新近发现的一种胰腺炎症疾病，其发病机制尚不十分明确，Sarles等于1961年首次描述了以阻塞性黄疸和高丙种球蛋白血症为特征的慢性胰腺炎形式，怀疑其存在潜在的自身免疫过程。30年后，Kawaguchi等描述了淋巴细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的组织病理学发现，并将其称为淋巴细胞硬化性胰腺炎(LPSP)。LPSP的定义提供了这种疾病的病理基础，现在被称为1型AIP；直至1995年，Yoshida等提出了AIP这个概念而被广泛接受，AIP区别于其他形式的慢性胰腺炎；2001年，Hamano等报道，血清IgG4水平对AIP的诊断具有高度特异性和敏感性。此后，诸多研究人员对AIP的临床病程和特点进行了报道，并将其作为一种新型的胰腺炎性疾病。依据2010年国际诊断标准(ICDC)将自身免疫性胰腺炎分为两型，其中淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)定义为AIP 1型，胰腺病变的IgG4相关疾病的表现，亦被称为IgG4相关性胰腺炎。而特发性导管中心型胰腺炎(IDCP)定义为AIP 2型,多与粒细胞上皮病变相关,通常具有胰管的破坏和闭塞。目前是否应将2型AIP作为AIP的一类仍然存在争议;尽管1型AIP已越来越被认可，但仍有诸多问题有待解决。现就AIP的诊治研究进展综述如下。

1 AIP的发病机制

1.1 遗传因素 Kawa等于2002年首先揭示了AIP在日本患者中的易感性可能与主要组织相容性复合物的Ⅱ类抗原单倍型(HLA-DRB1 * 0405-DQB1 * 0401)相关;然而，在韩国的研究中并未得到证实；Umemura等在2006年发现日本AIP患者血清IgG4浓度与B细胞表达的易感Fc受体3(FCRL3)基因等位基因数量呈正相关，特异性B细胞应答可能在IgG4-RD的发病机制中起关键作用；2008年提出细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)在CD4+和CD8+T细胞上表达。相关研究提出CD4+T细胞从幼稚T细胞(Th0)分化为Th1、Th2、Th17和Treg细胞，各因子参与诱导AIP的发生；Ota等在2011年评估了AIP与单核苷酸多态性(SNP)的关系，并提供了与AIP相关的KCNA3证据。其中FCRL3被发现与各种自身免疫疾病有关，如类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺疾病和日本人群的SLE。尽管越来越多的证据表明AIP潜在的遗传风险,但更全面的分析如全基因组关联研究将有助于AIP的深入理解。

1.2 免疫因素 AIP是一种自身免疫性疾病，针对潜在自身抗原如碳酸酐酶、乳铁蛋白、胰蛋白酶原及胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂的抗体可引起AIP的全身性表现[1]。Ⅳ型胶原[2]亦可能参与AIP的发病机制，抗胶原Ⅳ型抗体(ACIVAb)是纤维沉积和募集白细胞的关键因素，导致胰腺中的闭塞性血管炎。当淀粉酶α2A与IgG4结合用于诊断AIP时，在临床研究中较仅使用IgG4特异性高，特异性达96%[3]。

Watanabe等[4]报道了IgG4-RD患者的单核细胞和嗜碱性粒细胞中的Toll样受体(TLR)和核苷酸结合低聚结构域(NOD-)样受体(NLR)通过诱导B细胞激活因子(BAFF)产生IgG4。Fukui 等[5]报道在1型AIP患者的胰腺组织中观察到大量的TLR-7阳性M2巨噬细胞浸润。活化的嗜碱性粒细胞可使炎性单核细胞分化成M2巨噬细胞影响Th2免疫环境，亦可通过TLR信号对IgG4产生影响。

中性粒细胞已被证实参与1型AIP，因IL-8在1型和2型AIP的胰腺导管上皮细胞中表达[6],同时在2型AIP中，胰管内的中性粒细胞浸润有显著增加，这可能取决于粒细胞趋化蛋白-2的分泌。此外，Arai等[7]研究了在1型AIP中嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)和IgG4的关系,在有NETs的情况下，血浆树突细胞产生IFN-α和BAFF并诱导B细胞产生IgG4,因此，这些发现表明一种先天免疫反应与1型AIP的发展有关。

另外，AIP潜在的启动机制包括细菌感染和分子模拟，人类碳酸酐酶Ⅱ和幽门螺杆菌的α-碳酸酐酶间存在显著同源性,H.pylori通过诱发自身免疫和细胞凋亡可导致AIP发生；由病原微生物分子模仿，导致内源性抗原的交叉反应，被认为是诸多自身免疫性疾病的发病原因。

1.3 环境因素 Wenniger等[8]提出长时间暴露于溶剂、工业粉尘、工业用油或聚合物可能在AIP易感人群中发挥作用。即使致病因素可能在不同患者中有差异，产生的免疫反应最终将以类似的方式进展；这个假设可能有助于解释为什么AIP通常发生在中年男性，但仍有待进一步研究证实。

2 AIP的临床表现

AIP的临床表现缺乏特异性，很难通过临床症状确诊。AIP通常在生命的晚期诊断(平均年龄在60岁以上)和男性优势(男女比例3∶1)[9]；临床表现为阻塞性黄疸和慢性轻微反复性腹痛。严重的体质量减轻和腹痛不是AIP的临床特征[13]。胰腺外多器官受累如Mikulicz综合征，腹膜后纤维化等。Yousuf 等[10]发现AIP患者单侧眼球突出可能由眼外肌单侧增厚导致；约40%的患者可有肺部受累[11];可合并糖耐量降低甚至糖尿病及心脏传导障碍(尤其右束支)[12];胰腺外分泌功能下降在1型中发生率更高；尽管这是一种强烈的炎症状态，但AIP这种疾病主要是无痛的，此结果可能对理解胰腺原发性疼痛的机制有重要意义。IDCP最常见的临床表现是急性胰腺炎，其余表现包括无痛性阻塞性黄疸、局灶性胰腺肿块等；与AIP相比，IDCP通常影响年龄较小的个体，无性别差异，临床常并发溃疡性结肠炎[14]。

3 AIP的血清学及组织学表现

2006年JPS提出，血清IgG4升高被广泛用于AIP的诊断。随后研究表明，在其他类型的免疫介导和过敏性疾病及感染和恶性疾病中检测到升高的血清IgG4水平。此外，约20%的AIP患者具有正常的血清IgG4浓度;Hamano等以血清IgG4>1 350 mg/L作为AIP与胰腺癌鉴别诊断的界点，诊断AIP的准确度、灵敏度、特异度分别为97%、95%、97%。此后多个研究分别提出以血清IgG4>1 400 mg/L或>2 880 mg/L为诊断标准；目前仍普遍接受血清IgG4浓度>1 350 mg/L被认为是异常。AIP的血淀粉酶、脂肪酶可正常或轻度增高，合并梗阻性黄疸时肝功能明显增高;AIP患者CA199升高水平通常低于胰腺癌患者，Lara等研究表明AIP患者血清CA199水平一般<200 kU/L，而胰腺癌患者则≥200 kU/L;建议CA199亦可用于AIP的鉴别诊断。此外，血清标志物包括抗核抗体、类风湿因子等可阳性，但缺乏特异性。miRNAs在AIP患者血清可呈差异性表达[15]。Wang等[16]研究发现AIP中的血清TCR明显高于胰腺癌，血清TCR可能成为具有高分辨率和良好重复性的AIP诊断标记物。

组织病理学是AIP诊断的金标准。免疫染色为淋巴细胞浸润的诊断提供了有力证据；通过腹腔镜下或超声引导下经皮穿刺活检对诊断AIP的敏感度高，但因样本量较小而受限；张新刚等[17]提出IgG4阳性浆细胞大于30个/HPF具有高度特异性。目前普遍接受的1型AIP中胰腺组织病理学特征：浆细胞(IgG4阳性浆细胞>10/HPF，IgG4/IgG细胞>40%)和淋巴细胞的充分浸润;席纹状纤维化；闭塞性静脉炎。

4 AIP的影像学表现

4.1 内镜 超声波(US)因其非侵入性、价格低廉和易于操作被广泛应用。超声可发现胰腺低回声弥漫性增生，但不易显示胰管的不规则狭窄。内镜超声(EUS)可用于评估胰腺实质及胆管狭窄。AIP典型EUS表现为相对弥漫性胰腺增大，具有均匀的低回声和线性/网状高回声。虽然超声内镜引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)创伤相对较小，但根据ICDC，EUS-FNA不推荐用于AIP的组织学诊断，因其难以收集足够量的组织样品用于评价;只有通过内镜下切割活检获得的组织样品才被认为是合适的,但使用大规格穿刺针具有并发症的潜在风险且难以操作。因此，EUS-FNA在AIP诊断中的价值仍有待商榷。

经腹动态对比增强超声(DCE-US)中的定量灌注分析可显示胰腺的血管病变，且在区分AIP与胰腺癌中起重要作用[18]。弹性成像可揭示组织硬度的差异，其有助于估计正常和病理区的弹性分布。在评估EUS弹性成像诊断胰腺肿块准确性的研究显示，其敏感度85%～100%，特异度33%～93%。

内镜逆行胰胆管造影(ERCP)是一种侵入性方法，诊断能力有限，与临床症状、血清学、组织学相结合可能有助于AIP的诊断。目前提出AIP的四个关键特征：长狭窄(大于MPD长度的1/3);上游扩张处狭窄小于5 mm;多重狭窄及狭窄段侧支产生。

4.2 计算机断层扫描 AIP在CT中典型的影像学表现是胰腺弥漫性肿大，即“腊肠样”表现;部分患者可观察到胶囊状的低密度边缘，考虑由病变周围的纤维化引起。胰腺钙化或假性囊肿发现较少；非典型发现包括胰腺局灶性扩大、无扩大或正常胰腺及混合型。病变区胰腺在T1WI上信号减低，而T2WI信号稍高，动态增强扫描动脉期病变区轻度强化，门静脉期及延迟期病变区呈缓慢渐进性强化[19]。

4.3 磁共振 胰腺周围的假包膜是胰腺组织纤维化的结果，是AIP的主要影像学特征。在胰胆管改变及假包膜成像上MRI要优于CT，此考虑与组织分辨率有关；主胰管在受胰腺影响的节段不规则地狭窄。磁共振成像(MRI)显示在T1加权像中具有较低密度的胰腺弥漫性或局部扩大，在T2加权像中则具有较高密度[20]。弥散加权成像(DWI)被用来检测AIP和评估类固醇的治疗效果，AIP患者病变的ADC值显著低于胰腺癌。Muhi等发现最佳鉴别AIP和胰腺癌的ADC临界值是0.88×10-3mm2/s，其敏感性为100%，特异性为89%。磁共振胰胆管造影(MRCP)因其非侵入性并可获得胰胆管的高质量成像而应用普遍，但不能完全取代ERCP的作用；MRCP可显示主要胰管扩散狭窄或节段狭窄，胰腺段胆总管狭窄，胆管近端扩张和胆囊扩大。

4.4 正电子发射计算机断层扫描(PET-CT) PET-CT可获得全身的总体图像，且对肿瘤的发现特别敏感,以基于放射性药物成像剂的摄取来定位正常或异常生理学区域，在炎性疾病的发现中有一定价值；1999年以来在IgG4相关疾病的病例报告中已显示18F-FDG在胰腺和胰腺外病变的摄取;另外有研究报道了与硬化性胆管炎、唾液腺炎和淋巴结病有关的AIP病例的胰腺外发现。AIP在PET中表现为胰腺实质弥漫性或局灶性FDG高摄取[21,22],部分参数包括胰腺病变与肝SUV、唾液腺SUV、前列腺癌SUV的比例可能有助于AIP的鉴别,部分形态和代谢特征包括倒V型前列腺表现和相应的胆管病变对诊断AIP有很高的特异性。PET-CT作为对CT和MR的补充，可能会提高诊断的准确性;

5 AIP的治疗

目前，糖皮质激素被认为在AIP的长期治疗中效果确切。在糖皮质激素治疗之前，必须完全排除其他类型的胰腺疾病。AIP的治疗可分为三个阶段：诱导缓解、复发治疗、缓解的维持。

日本的共识指导原则提出了建议的初始口服前口服泼尼松剂量为0.6 mg/(kg·d)，治疗2～4周,随后每隔1～2周，剂量减少5 mg，而维持剂量(5.0～7.5 mg/d)治疗3年[23]；然而，这种对类固醇治疗的维持既有优点亦有缺点。在西方国家，类固醇治疗往往局限于短期治疗，因可能发生糖尿病、骨质疏松、白内障、胃溃疡和感染等不良事件；利妥昔单抗被成功用于治疗IgG4疾病，B细胞耗竭可能对1型AIP有效,对AIP诱导缓解目前正在研究中，通常用于患有复发性疾病的患者。鉴于AIP复发率高，以及长期类固醇治疗的潜在风险，另一种方法是使用免疫调节剂作为类固醇保护剂。在多数复发型1型AIP患者中，重新用药或增加泼尼松龙的剂量有效。在西方国家有学者发现，对于复发或对类固醇治疗有抵抗的患者，在使用免疫调节药物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等时，与仅使用类固醇治疗的患者相比，无复发生存率相似[25]。在意大利小组的研究中，为了防止AIP复发，硫唑嘌呤是一种有效且安全的治疗方法[24]。

综上所述，AIP是一种新发的慢性胰腺炎，目前发病机制尚不明确，其临床表现缺乏特异性，易与胰腺癌混淆，需血清学、影像学及病理组织学协同诊断，临床诊断棘手，误诊率高，虽然激素治疗有效，但复发率较高。随着认识的不断深入，诊治水平虽有明显提高，但仍需进一步探讨研究。