小剂量阿司匹林对妊娠期高血压患者24 h尿蛋白定量的研究

周 琳

0 引言

妊娠期高血压是妊娠期常见疾病，以高血压、水肿、蛋白尿、抽搐、昏迷、心肾功能衰竭，甚至母婴死亡为临床特点。2013年美国妇产科医师学会(ACOG)发布的妊娠期高血压指南中推荐[1]，24 h尿蛋白定量在子痫前期的早期诊断中十分重要；联合多种生化指标，如超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、内皮素(Endothelin，ET)-1，可提高早期诊断子痫前期的准确性；针对高危子痫前期患者，建议孕晚期开始应用低剂量阿司匹林60～80 mg/d。我国目前针对妊娠期高血压合适人群、开始时间和应用阿司匹林剂量，尚未形成统一共识。有报道，阿司匹林50 mg/d对减少子痫前期发生率和不增加胎儿颅内出血有一定的应用价值[2]；阿司匹林100 mg/d的效果可能优于50 mg/d，且不增加母婴围生期并发症[3]。本研究旨在分析小剂量阿司匹林对妊娠期高血压患者24 h尿蛋白定量及围生期妊娠结局的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续选择2015年6月至2017年6月我院诊断为妊娠期高血压的180例患者。纳入标准：①年龄18～40岁；②符合2013年ACOG妊娠期高血压诊断标准[1]，具有高危子痫前期因素，如高龄(≥35岁)、肥胖、慢性高血压、慢性肾脏疾病、糖尿病、子痫前期家族史、血栓病史、系统性红斑狼疮等；③单胎妊娠；④既往未服用阿司匹林和抗凝药物；⑤临床资料完善，取得知情同意权。排除标准：①凝血功能异常；②妊娠高血压药物难以控制达标；③对阿司匹林不耐受；④依从性差，同时参与其他研究等。

采用随机数字法将患者分为3组：对照组，阿司匹林50 mg/d组、100 mg/d组。对照组60例，年龄22～35岁，平均(26.7±5.5)岁，孕周10～15周，平均(14.7±3.2)周，体重指数(BMI) 25.5～35.7 kg/m2，平均(32.6±7.5) kg/m2；50 mg/d组60例，年龄23～36岁，平均(27.2±5.8)岁，孕周11～16周，平均(15.3±3.6)周，BMI 25.3～36.2 kg/m2，平均(34.1±7.7) kg/m2；100 mg/d组60例，年龄23～34岁，平均(25.5±4.6)岁，孕周9～15.6周，平均(14.4±5.2)周，BMI 23.5～34.7 kg/m2，平均(31.8±6.9) kg/m2。三组患者年龄、孕周和BMI值比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 研究方法 根据指南推荐[1]，常规治疗包括适量活动，基础钙量缺乏者补充钙剂；持续血压<160/110 mmHg的轻度妊娠高血压或子痫前期患者，不建议使用降压药；子痫前期伴重度高血压患者(持续血压≥160/110 mmHg)，建议降压治疗，可口服降压逐渐过渡到静脉用药，必要时联合硫酸镁解痉；不推荐常规应用维生素C、维生素E，不限制食盐摄入；适时选择终止妊娠，分娩方式需根据孕周、胎先露、宫颈成熟度和母胎状况综合决定。产后持续高血压≥150/100 mmHg，应进行降压；持续血压≥160/110 mmHg，应在1 h内进行降压。

对照组不应用阿司匹林，其余两组应用阿司匹林(拜耳公司，100 mg/片×30片)，从孕16周开始直至分娩前，睡前顿服，定期监测血常规和凝血功能(每月1次)，如有异常应及时停药观察。

1.3 观察指标 对比三组患者平均动脉压、子痫前期发生率、分娩孕周和剖宫产率，24 h尿蛋白、血清SOD和ET-1水平，以及胎儿围生期并发症发生率。SOD采用黄嘌呤氧化酶法，ET-1采用放射免疫法，试剂盒均由美国RD生物科学技术公司提供，操作步骤严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 各组平均动脉压、子痫前期发生率、分娩孕周、剖宫产率比较 三组患者平均动脉压、子痫前期发生率、分娩孕周、剖宫产率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 三组24 h尿蛋白、SOD、ET-1水平比较 治疗前，三组24 h尿蛋白、SOD和ET-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，50 mg/d组24 h尿蛋白和ET-1水平降低，SOD水平升高(P<0.05)。见表2。

2.3 组间胎儿围生期并发症的比较 三组胎儿围生期并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 三组平均动脉压、子痫前期发生率、分娩孕周、剖宫产率比较(例，%)

表2 组间24 h尿蛋白、SOD和ET-1水平比较

表3 组间胎儿围生期并发症的比较(例，%)

注：*χ2=0.370，P=0.831

3 讨论

研究发现，子痫前期高危孕妇早期使用阿司匹林有预防作用，而对低风险孕妇意义不大；同时，低剂量阿司匹林不增加出血或胎盘早剥风险[4]。因此，早期应用阿司匹林对预防高风险孕妇子痫前期有重要应用价值，但是最佳剂量尚无统一认识。2010年英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)[5]认为，中高危子痫前期孕妇应从孕12周开始至分娩前，每日口服阿司匹林75 mg，安全有效。Avala等[6]将350例高危妊娠孕妇随机分为口服阿司匹林(100 mg/d)组和安慰剂组，结果显示，两组孕妇产前、产后出血发生率比较差异无统计学意义。针对不同剂量阿司匹林预防妊娠期高血压的研究表明，每日口服阿司匹林剂量超过150 mg，产后出血的发生率明显升高[7]。因此，小剂量阿司匹林可能预防子痫前期的发生，而不增加母婴出血风险。

氧化应激与子痫前期的发病密切相关，有报道，抗氧化剂维生素C、维生素E可预防子痫前期的发生[8]。但大量随机试验及安慰剂对照研究发现，补充维生素C、维生素E不能降低子痫前期的发生[9]。尿蛋白既是高血压肾脏损害的早期表现，又是疾病进程(如子痫前期)的重要物质基础[10]。不同水平的尿蛋白与血压升高程度呈一定的正相关[11]。尿蛋白的增加可激活肾脏局部球-管细胞的超微结构改变和电荷负荷增多，进一步促进尿蛋白漏出，形成恶性循环；激活肾脏局部和全身的氧自由基代谢和血管内皮细胞功能紊乱[12]。妊娠期胎盘代谢十分旺盛，耗氧量增加，氧自由基产生增多，氧化与抗氧化系统的平衡，对预防子痫前期的发生十分重要[13]。SOD为自由基清除剂，存在于氧代谢细胞中，对自由基的生成和去除平衡进行调控[14]。本研究表明，一定剂量的阿司匹林(50 mg)可提高SOD水平，减轻氧化应激反应，改善尿蛋白代谢。

子痫前期的发生与胎盘滋养细胞发生缺血、缺氧有关，释放多种炎性因子，如ET-1，收缩血管；血管内皮细胞损伤，启动内、外源性凝血机制，血小板聚集和血栓形成[15]。ET-1存在于内皮细胞中，是最强的缩血管活性物质，正常妊娠中晚期体内水平显著升高，妊娠期高血压患者体内可进一步升高，且与子痫前期的发生和严重程度密切相关[16]。阿司匹林通过抑制环氧化酶活性，干扰花生四烯酸转化为血栓素A2 (TXA2)，增加前列环素(PGI2)，从而减少血小板聚集和血栓形成[17]。本研究表明，50 mg阿司匹林可减少ET-1释放，改善尿蛋白代谢。

此外，本研究结果显示，各组患者的平均动脉压、子痫前期发生率、分娩孕周、剖宫产率及胎儿围生期并发症发生率比较差异均无统计学意义，提示虽然一定剂量的阿司匹林可降低尿蛋白、SOD、ET-1水平，但对改变临床结局的益处尚未显示。与既往研究认为小剂量阿司匹林可预防中高危子痫前期的发生结果不同，考虑与人种、样本量、入选标准等有关。综上所述，阿司匹林50 mg/d 可减轻妊娠期高血压患者24 h尿蛋白和ET-1水平，提高SOD水平，但是否改善母婴分娩结局还有待进一步研究。

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