多沙唑嗪在住院前列腺增生患者中的心血管安全性

张青霞，王瑞丽

0 引言

前列腺增生是男性常见疾病，发病率随年龄的增长而增加，最初通常发生在40岁以上，到60岁时发病率高于50%，80岁时发病率约为83%[1]；老年前列腺增生患者常并存心血管、肾脏、内分泌、呼吸等系统疾病[2]。

α1受体阻滞剂因其起效快，疗效好，不良事件发生率和严重程度低的特点，目前被推荐为前列腺增生患者的一线用药[3]，也用于使用利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等足量后，血压仍不能满意控制的高血压患者[4]。目前临床主要使用的α1受体阻滞剂如下：多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿呋唑嗪、坦索罗辛、赛洛多辛。

甲磺酸多沙唑嗪缓释片说明书(2014年9月24日修订)指出：上市后报道，有些高血压患者用药后，出现心动过缓、心动过速、心悸、胸痛、心绞痛、心肌梗死、心律失常等不良事件，并且在禁忌证项明确指出，近期发生心肌梗死患者禁用，已接受多沙唑嗪治疗者如发生心肌梗死，应针对个体情况决定其梗死后的治疗。ALLHAT研究也指出，多沙唑嗪会增加心脏相关的不良反应[5]，该研究由于多沙唑嗪引起心衰而提前终止[6]。其他文献也指出，多沙唑嗪可导致血压下降(1.7%～10%)、体位性低血压(0.3%～2.2%)、心悸(1.2%～10%)外，在高血压患者的应用中还存在心绞痛(<0.5%)、心肌梗死(<0.5%)、心律失常(1%)，以及增加心力衰竭的风险[7-8]，但关于多沙唑嗪是否增加前列腺增生患者心绞痛、心肌梗死、心律失常及心力衰竭的发生风险还没有相关的研究。临床中关于前列腺增生患者出现急性心肌梗死时是否应该继续多沙唑嗪治疗，医生和临床药师之间存在很大争议。高选择性α1受体阻滞剂如坦索罗辛在心血管方面的不良反应较少[9-10]。

本文旨在回顾性分析我院2016年使用甲磺酸多沙唑嗪缓释片和盐酸坦索罗辛缓释胶囊的住院前列腺增生患者的心血管安全性，为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：2016年首都医科大学宣武医院诊断为前列腺增生住院患者，并且使用甲磺酸多沙唑嗪缓释片或盐酸坦索罗辛缓释胶囊的患者。排除标准：临床资料不完整。

1.2 分组 研究组(多沙唑嗪组)：应用甲磺酸多沙唑嗪缓释片的前列腺增生患者；对照组(坦索罗辛组)：应用盐酸坦索罗辛缓释胶囊的前列腺增生患者。

1.3 方法 回顾性分析研究组和对照组中新发生的心血管事件发生情况：通过两组患者的住院病历号查阅患者的基本资料，分析两组患者在使用研究药物后发生心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件的发生、分布情况，以及用药前的心血管危险度分布情况。

研究中安全性评估资料主要包括下列信息：人口统计学资料，既往病史，相关的个人生活史，有意义的实验室检查，入院诊断，以及使用2种药物后发生的心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计分析软件进行数据处理和分析。计量资料用中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料用频数和百分数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。检验水平设定为a=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基本情况比较 共有80例患者符合纳入标准，其中，多沙唑嗪组(甲磺酸多沙唑嗪缓释片，商品名：可多华，规格：4 mg/片)51例(63.75%)，坦索罗辛组(坦索罗辛缓释胶囊，商品名：哈乐，规格：0.2 mg/片)29例(36.25%)。两组受试者的人口统计学资料、既往病史、相关的个人生活史、有意义的实验室检查等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1、表2。

表1 两组患者一般资料及相关检查结果比较(M，IQR)

注：BMI：体重指数，Scr：血肌酐，Ccr：肌酐清除率，TC：总胆固醇，SBP：收缩压，DBP：舒张压

表2 两组患者吸烟、饮酒及既往史比较(例，%)

2.2 两组心血管事件发生情况 应用2种药物后发生心血管事件13例(16.25%)，多沙唑嗪组12例(23.5%)，坦索罗辛组1例(3.4%)，组间比较差异有统计学意义(P=0.043)。见表3。多沙唑嗪组发生心绞痛6例，急性心肌梗死3例，心律失常6例，心力衰竭3例，其中同时发生急性心肌梗死、心律失常1例，同时发生心绞痛、心律失常1例，同时发生心绞痛、心律失常、心力衰竭2例。坦索罗辛组心绞痛1例。心律失常类型：室性早搏4例，房室传导阻滞、房颤各2例，房性早搏、房速、室速各1例，其中同时发生房室传导阻滞、室性早搏1例，同时发生室性早搏、房颤、室颤1例，同时发生室性早搏、房性早搏、房速1例，同时发生室性早搏、室速1例。

表3 两组患者使用药物后发生的心血管事件比较(例，%)

2.3 用药后新出现心血管事件患者用药前的心血管危险水平分布情况 由于是回顾性分析，无法获得患者较为详细的数据，所以采用半定量危险分层的方法对患者的心血管危险水平进行评估[11]。结果显示，多沙唑嗪组患者使用多沙唑嗪后，出现心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件12例，患者使用多沙唑嗪前的心血管危险度如下：很高危8例(66.7%)，高危3例(25.0%)，中危1例(8.3%)。坦索罗辛组使用坦索罗辛后出现心绞痛(1例)的患者，心血管危险水平为很高危。

3 讨论

α1受体阻滞剂通过阻滞前列腺和膀胱平滑肌上广泛分布的肾上腺素能受体，使平滑肌张力降低，从而使患者下尿路刺激的症状得以缓解[2,12]，是前列腺增生的一线用药。

α1受体亚型主要有α1A、α1B、α1D，其中α1A主要调节前列腺膀胱颈部分的平滑肌张力，α1B主要通过松弛动脉平滑肌调节血压，α1D主要和膀胱肌收缩及骶神经支配相关[9,12-14]，不同药物由于其受体选择性差异导致安全性差异；特拉唑嗪和多沙唑嗪是选择性α1受体阻滞剂(对3种受体的选择没有明显区别)，而坦索罗辛和赛洛多辛是高选择性α1受体阻滞剂(α1A>α1D>α1B)[2,10,15]，特拉唑嗪和多沙唑嗪导致的血管舒张相关的不良反应多于坦索罗辛[9-10]。

关于多沙唑嗪增加心脏相关的不良事件的机制主要有2种解释：α1受体阻滞剂能够降低体内的热休克蛋白的水平，导致在一些病理过程(如：缺血、高血压、氧化和炎性反应)中使心血管系统更易受到打击[16]；多沙唑嗪半衰期长，引起持续的血压降低；舒张压降低可导致冠脉血流灌注不足，从而引起易感患者的心肌缺血，尤其是老年患者[17]。

在本研究中，两组患者发生心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件发生率差异有统计学意义(多沙唑嗪组∶坦索罗辛组=23.5%∶3.4%，P=0.043)。有报道，高血压患者使用多沙唑嗪出现心律失常的发生率为1%，急性心肌梗死和心绞痛的发生率均<0.5%，可见使用多沙唑嗪的前列腺增生患者的心血管事件发生率高于高血压患者。原因分析如下：文献报道中的研究人群均为高血压患者，而本研究的研究对象为前列腺增生患者，绝大多数为老年人，合并冠心病(29.4%)、心律失常(11.8%)、糖尿病(39.4%)、肾脏(19.6%)等疾病。

进一步对多沙唑嗪组用药后出现心血管事件的12例患者进行心血管危险度评估，患者服药前均为中高危人群。

综上所述，多沙唑嗪增加前列腺患者发生心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件的风险，尤其是心血管危险分层较高的患者；建议前列腺增生患者选用多沙唑嗪前进行心血管危险分层，对于心血管危险分层为中高危的患者，建议选择高选择性的α1受体阻滞剂。由于本文的研究对象为住院患者，样本量较少，能否推广到所有前列腺患者还需要进一步研究。

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