信号传导和转录激活因子3在认知功能障碍中的研究进展

王金 徐平

遵义医学院附属医院神经内科（贵州遵义 563000）

认知能力（记忆、语言、执行、计算和理解判断等）是大脑皮层高级功能的反应，当认知功能中的一项或多项受损时则被诊断为认知功能障碍。任何导致大脑皮层结构、功能异常的因素均可导致认知功能障碍，因而认知功能障碍的发生是一个多因素参与的复杂过程。信号传导和转录激活因子3（STAT3）在大脑中含量丰富，易被各种因素激活，参与细胞的生长、增殖、分化和凋亡，在多种认知功能障碍的疾病中高表达、易激活，可以通过调控星形胶质细胞、参与神经递质调节、调节突触可塑性、参与瘦素调节记忆等多种方式改善认知障碍。故本文对STAT3在认知功能障碍中的研究进展作综述如下，为以后认知功能障碍的预防及治疗提供一个新的视角。

1 STAT3

1.1 STAT3概述STAT3是信号传导和转录激活因子（STAT）蛋白家族中最古老也最活跃的成员，它在机体内广泛表达，可以被多种因素所激活，参与慢性炎症、氧化应激等生物学效应、参与细胞的凋亡及增殖以及参与组织的修复和再生，并且它在不同的组织和细胞中所执行的功能不同，因而在不同的疾病或内环境中所起的作用也不同［1］。

1.2 STAT3的生物学特征及结构功能STAT3的编码基因定位于人类第12号染色体上，现已发现的由同一基因编码的 STAT3有 3种亚型，分别为 STAT3α、STAT3β、STAT3γ。STAT3的DNA全长 4 815 bp，由750～800个氨基酸组成，分子量为89～90 kD。STAT3有6个功能区：（1）N端的氨基酸保守序列（1～137位）参与DNA的结合；（2）螺旋区（137～320位），近年来研究认为其150～163位氨基酸缺失可导致STAT3不能入核；（3）DNA结合区（320～494位），STAT3形成同源或异源二聚体后在DNA结合区与SIE序列结合；（4）连接区（494～583位）；（5）SH2结构域（583～688位），与吸引细胞表面受体及STAT3蛋白的自身二聚化相关；（6）C端（689～770位），C端是转录激活区，与转录激活有关。

1.3 STAT3的激活途径STAT3存在于胞浆内，可以被多种因素（细胞因子、生长因子、粒细胞集落刺激因子等）激活，然后转移到细胞核内与目的基因结合，调节基因表达而发挥功能。STAT3常见的激活途径有JAK/STAT途径、Ras/MAPK途径、非受体酪氨酸激酶途径。其最经典的激活途径为JAK/STAT途径，其激活过程主要分为以下几步：（1）配体（细胞因子、生长因子等）与细胞膜上的受体结合，引起受体分子二聚化；（2）二聚化的受体激活JAK激酶使JAK激酶磷酸化；（3）激活的JAK激酶引起STAT3磷酸化。STAT3有酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸等多个磷酸化位点，其中最重要的是酪氨酸705位点，它是STAT3活化所必须的［2］，最新的研究认为丝氨酸727位点抑制其下游信号的传导［3］，并且半胱氨酸259位点的磷酸化也是抑制STAT3通路的［4］；（4）磷酸化的 STAT3形成二聚体进入细胞核内，与目的基因的启动子区域结合，诱导基因的表达。

2 STAT3与认知功能障碍相关性

首先，STAT3在大脑内含量丰富，尤其是在与学习记忆相关的海马区域。STAT3在神经元突起尤其是在突触后位置大量存在，而突触是信息相互传递的关键部位。其次，STAT3在认知功能障碍疾病中高表达、易激活，参与疾病的病理生理过程，在疾病过程中保护神经细胞。例如，有研究发现在阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）中STAT3和P-STAT3在转基因型AD小鼠的基地前脑、海马和小脑中高表达，并可能参与了AD的病理过程［5］；创伤性脑损伤（TBI）可伴发认知障碍，BARRETT等［6］研究发现在TBI中STAT3大量激活，IL-10通过STAT3介导抑制巨噬细胞/小胶质细胞NOX2活性而增强抗炎反应从而对神经细胞起到保护作用；在新生儿缺血缺氧性脑病中，阻断STAT3信号通路可以减少炎性因子的表达而减弱神经炎症反应，从而保护受损的脑细胞［7］。最重要的是，认知功能障碍的发生是一个多因素参与的复杂过程，而STAT3在认知障碍疾病中能被多种因素激活，通过多种途径参与认知功能的调节。

3 STAT3通过多种方式和途径参与认知功能障碍调节

3.1 STAT3调节突触可塑性突触在一定条件下通过调整其形态而改变功能的能力称为突触可塑性，它在神经系统的发育成熟和学习记忆等生理过程中起着至关重要作用。海马长时程增强是学习记忆的分子基础，而海马长时程增强与突触可塑性关系密切。STAT3信号通路参与调控NMDA受体介导的长时程抑制，因此STAT3与突触可塑性密切相关。TYZACK等［8］在成年小鼠脑中发现，STAT3信号通路激活后，通过调控下游血小板反应蛋白而修复兴奋性突触功能，从而调控突触可塑性。此外，在突触可塑性调控方面，STAT3还可以通过non-nuclear完成［9］。

3.2 STAT3参与神经递质的调节各种神经递质的正常进行与大脑的功能状态密切相关。其中的胆碱能递质，如乙酰胆碱（Ach）是一种与学习和记忆有关的关键神经递质［10-11］，大脑皮层和海马Ach的减少与认知能力下降有关［12］。抑制STAT3信号通路可以影响Ach细胞含量［13］；阻断STAT3信号通路可以影响Ach的静态修复作用［14］。另一种神经递质多巴胺在脑中含量升高可导致认知功能异常［15］，研究［16］发现，使STAT3功能丧失后可以减少中脑边缘多巴胺的溢出并抑制多巴胺的功能。GABA是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，灵长类动物正常的学习记忆功能与前额叶皮层GABA能传递有关，GABA释放过多或过少都会损伤记忆功能［17］，而研究发现JAK/STAT3信号通路可以改变GABA（A）R亚基的表达［18］。

3.3 STAT3调控星形胶质细胞分化和增生目前研究认为星形胶质细胞参与学习记忆，大鼠在学习记忆的过程中海马星形胶质细胞的数量和突起密度增加［19］。多种疾病的认知功能障碍的发生都被认为与星形胶质细胞有关。脑缺血缺氧疾病可导致认知功能障碍，在脑缺血缺氧后海马神经元死亡、神经胶质细胞增生，神经胶质细胞分泌载脂蛋白（LCN2）引起海马损伤和认知功能障碍［20］；2型糖尿病患者认知功能下降的发展被认为与神经元和星形胶质细胞的代谢失衡有关［21］；抑制星形胶质细胞的激活可显著延缓癫痫持续状态所致的认知障碍的发生［22］。而在大脑的发育过程中星形胶质细胞的分化形成是通过STAT3通路调控的［23］。有研究者发现在STAT3基因敲除小鼠中，选择性的敲除STAT3可以显著减少星形胶质细胞增生［24］，这表明STAT3是广泛触发星形胶质细胞增生的信号通路，故STAT3可以通过调控星形胶质细胞分化和增殖而改善认知障碍。

3.4 STAT3与miRNA负反馈调节而改善认知障碍miRNA在记忆力减退的去卵巢小鼠的海马和皮质中异常增生，而STAT3及P-STAT3减少，有研究显示miRNA负反馈调节STAT3，抑制miRNA后STAT3蛋白水平升高，进而去卵巢小鼠的认知功能有所改善［25］，而miRNA可通过STAT3抑制IL-6的产生来调节神经炎症的免疫应答［26］。故miRNA可与STAT3负反馈调节改善认知障碍，并可能是通过调节神经炎症的免疫应答保护神经细胞完整性而发挥改善认知障碍的作用。

3.5 STAT3参与瘦素对认知功能的调节有研究发现在多种认知功能障碍疾病中均存在瘦素水平的变化：缺氧可导致认知功能障碍［27］，而在慢性间歇性缺氧大鼠中发现瘦素水平升高［28］；老年糖尿病有轻度认知功能障碍（MCI）的患者体内发现瘦素含量升高［29］。一般认为，瘦素含量与认知障碍程度之间成反比［30］，即瘦素含量越高，认知障碍程度越轻。目前的研究认为瘦素对于认知功能的影响存在以下几种方式。首先，瘦素可通过影响海马体积、改变海马微结构而影响认知功能［29］。在对AD的研究中发现瘦素可以防止Aβ异常沉积影响海马突触功能和神经元存活而调节认知功能［31］。在对瘦素的深入研究中发现它可以诱导STAT3磷酸化［32］，而如前所诉STAT3可以调控突触可塑性，瘦素对认知功能的影响也是通过调节突触功能实现的，故瘦素极有可能诱导STAT3磷酸化调节突触功能实现对认知功能的调节。其次，瘦素通过调节神经肽实现对认知能力的改善。瘦素可以促进神经肽的表达，而神经肽Y（NPY）在参与学习记忆的脑区内高度表达，调节啮齿类动物的认知能力，NPY可以激活Y1受体达到增强记忆的作用［33］，NPY对记忆能力的调节是通过STAT3信号通路实现的［34］，而如前所诉瘦素可诱导STAT3活化，并且研究发现瘦素与STAT3之间还存在反馈调节作用［35-36］，因此瘦素可通过影响STAT3信号通路对神经肽进行调控进而实现对认知功能的调节。再次，瘦素还可以通过STAT3信号通路影响神经干细胞向星形胶质细胞的分化［32］，而星形胶质细胞参与了学习记忆等认知过程。

综上所述，认知功能障碍的发生是一个多因素参与的复杂过程，而STAT3可在多种因素导致的认知功能障碍疾病中被激活，通过多种途径调节改善认知功能。在将来，通过更深入的研究，也许它将成为治疗各种因素所致各类型认知障碍的共同靶点，为认知功能障碍的治疗提供新的思路及方法。

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