依维莫司和氟维司群在内分泌耐药晚期乳腺癌中的疗效对比

邓颖斐 薛聪 安欣 杨帷 史艳侠 曹烨

中山大学肿瘤防治中心（广州510030）

6%～10%的乳腺癌患者为初诊晚期，20%～50%的早期乳腺癌患者最终发展为转移性乳腺癌，其5年生存率约为26%，对于提高晚期乳腺癌疗效的需求十分迫切［1］。对于激素受体阳性的晚期乳腺癌，指南推荐内分泌治疗优先原则。遗憾的是，大部分患者难以避免内分泌治疗耐药，所以对于提高内分泌耐药患者治疗敏感性或逆转内分泌耐药非常重要。

内分泌耐药的机制包括mTOR通路的过度活化和雌激素受体（estrogen receptor alpha 1，ESR1）突变。依维莫司是靶向mTOR通路的抑制剂，TAMRAD、BOLERO-2和GINECO等前瞻性临床研究结果均示对于非甾体类芳香化酶抑制剂（nonsteroidal aromatase inhibitors，NSAI）治疗进展的患者，联合依维莫司较单药内分泌治疗可显著提高无进展生存时间（progression-free survival，PFS）［2］。在既往接受过NSAI治疗的雌激素受体阳性晚期乳腺癌中，雌激素受体的突变率高达20%～50%，而在早期乳腺癌中ESR1突变约为1%，说明ESR1突变可能是获得性内分泌耐药的机制之一［3］。氟维司群和他莫昔芬相比，没有部分激动作用及其和雌激素受体结合的能力显著强于他莫昔芬，更重要的是它是目前唯一可以降解雌激素受体的内分泌药物。在SoFEA的亚组分析中，对于ESR1突变者，氟维司群的疗效优于依西美坦治疗。综上所述，依维莫司和氟维司群都具有逆转内分泌耐药的潜能［4］。

对于晚期雌激素受体阳性乳腺癌，氟维司群和依维莫司联合内分泌治疗均是标准治疗。两者均具有逆转内分泌耐药的潜能，目前缺乏在内分泌耐药患者中两者的疗效对比。本研究通过回顾性比较这两种药物在内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的疗效，分析患者的临床病理特征对疗效的影响，筛选出对治疗反应有差异的人群，为这类患者的内分泌药物选择提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象本回顾性研究纳入2014年1月至2017年2月在中山大学肿瘤防治中心接受依维莫司联合内分泌或氟维司群治疗的93例绝经后内分泌治疗进展的激素受体阳性晚期乳腺癌患者。入选标准主要为既往接受过内分泌治疗雌激素受体或孕激素受体≥1%的晚期乳腺癌。主要排除标准为有内脏危象需要接受化疗以快速控制病情，脑转移或入组前使用过依维莫司或氟维司群。末次随访时间为2017年3月。按研究用药将患者分为氟维司群组和依维莫司组。其中氟维司群组纳入52例患者（500 mg，im，Q28d），依维莫司组纳入41例患者（10 mg；po）。依维莫司组均联合内分泌药物，其中31例患者联合依西美坦，4例患者联合阿那曲唑，5例患者联合来曲唑，1例患者联合托瑞米芬。在93例患者中有4例因HER-2阳性同时接受了抗HER-2的靶向治疗，其中1例在氟维司群组，3例在依维莫司联合组。纳入的患者既往均接受过内分泌治疗，其中芳香化酶抑制剂治疗进展的有82例，其中44例在氟维司群组，38例在依维莫司组。通过χ2检验比较两个治疗组患者临床病理参数是否均衡，其中耐药定义为：辅助内分泌治疗2年内或者晚期一线内分泌治疗6个月内进展者。敏感定义为：辅助内分泌治疗2年后或者结束辅助内分泌治疗12个月后进展或者晚期一线内分泌治疗6个月后进展。氟维司群组和依维莫司组患者的基线比较见表1。

表1 氟维司群组和依维莫司组患者的基线比较Tab.1 Comparison of baseline data between dimensional group and our fluoride everolimus group 例

1.2 研究终点主要通过无进展生存时间及临床获益率两个指标对两治疗组进行比较。疾病无进展生存时间定义为由随机至第1次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。临床获益率定义为随机至疾病达到完全缓解、部分缓解或稳定的时间≥24周。疗效评价根据RECIST 4.0标准评估。毒副反应主要来自医学文书记载。

1.3 统计学方法本研究采用SPSS 2.0软件处理。通过χ2检验比较两个治疗组患者临床病理参数是否均衡。Kaplan-Meier分析比较两个治疗组的中位无进展生存时间。通过Kaplan-Meier对临床病理因素进行单因素分析，Cox比例风险回归模型行多因素分析。

2 结果

2.1 主要研究结果在研究截止日期（2017年3月31日），36例患者仍接受研究药物的治疗，其中27例在氟维司群组，9例在依维莫司组。29%（n=15）氟维司群组和56%（n=23）在依维莫司组的患者在研究截止之前出现疾病进展。中位无进展生存时间见图1。在氟维司群组中位无进展生存时间为13.4个月，在依维莫司联合治疗组为12.2个月，差异无统计学意义。临床获益率在氟维司群和依维莫司联合治疗组分别为46.15%和31.71%，差异无统计学意义（P=0.16）。

图1 氟维司群对比依维莫司联合内分泌治疗Fig.1 Fulvestrant compared everolimus combined with endocrine therapy

2.2 亚组分析结果通过Kaplan-Meier对临床病理因素进行单因素分析得到对预后有影响的因素：（1）内分泌治疗敏感的患者预后较好（P=0.005）；（2）治疗线数 ≤ 2线的患者预后较好（P=0.05）；（3）仅骨转移的患者较有内脏转移的患者预后好（P=0.03）；（4）无肝转移的患者预后好（P=0.02）。Cox复发风险回归模型多因素分析，最后确定2个对预后有影响的因素。（1）治疗线数≤2线的患者预后较好（P=0.03，HR=1.86，95%CI1.05～3.32）；（2）内分泌敏感者较耐药者预后好（P=0.01，HR=0.44，95%CI0.22～0.86）。再对两个因素进行分层分析，通过生存曲线的比较发现治疗线数≤2线的患者和内分泌耐药的患者从氟维司群中获益较多，但均无统计差异（P=0.3和P=0.3），见图2。

2.3 不良反应在毒副反应方面，氟维司群组有5例患者出现注射部位反应，3例患者出现潮热。依维莫司联合内分泌治疗组发生4例肺炎，11例口腔溃疡，2例药物性肝损害，1例贫血。在11例口腔溃疡患者中，1例患者因此降低剂量为5 mg，1例因此而停药。

3 讨论

图2 内分泌耐药及治疗线数亚组分析Fig.2 Endocrine resistance and subgroup analysis of the number of treatment lines

氟维司群和依维莫司是姑息内分泌治疗的重要药物，指南已推荐氟维司群用于一线治疗，依维莫司联合内分泌治疗，推荐用于NSAI治疗进展后的患者，但目前仍缺乏针对中国患者的数据。本研究通过回顾性分析现实世界中氟维司群和依维莫司联合内分泌药物的疗效和不良反应，为中国晚期乳腺癌患者内分泌药物的选择提供参考数据。

目前推荐的联合内分泌的靶向治疗药物主要包括依维莫司和CDK4/6抑制剂，PALOMA-3临床研究结果示联合CDK4/6抑制剂较氟维司群单药可提高晚期内分泌治疗进展患者的PFS（4.6个月vs.9.5个月），但由于CDK4/6抑制剂在我国仍未获批，目前在我国氟维司群的主要用法仍为单药治疗［5］。在FINDER2临床研究中对于内分泌治疗敏感的晚期乳腺癌患者，氟维司群治疗的PFS为6个月。而在FALCON临床研究中对于既往未接受过内分泌治疗的乳腺癌患者，氟维司群一线治疗PFS为16.6个月，较阿那曲唑组提高2.8个月。通过前瞻性临床研究的分析可知，对于晚期乳腺癌，越早使用氟维司群疗效越佳［6］。本研究中，氟维司群组的PFS为13.4个月，与FINDER2临床研究中的结果较接近，可能原因主要为本研究中在一线或者二线使用氟维司群者占46%组肿瘤负荷较小。BOLERO-2临床研究示对于NSAI治疗进展的晚期乳腺癌患者，依维莫司联合芳香化酶抑制剂可将PFS由4.1个月提高至10.6个月［7］。在本研究中，依维莫司联合治疗组的PFS为12.2个月。在BOLERO-2临床研究中，有56%的患者为有内脏转移，而本研究中肝肺内脏转移者约占27%，这可能是本研究中PFS较长的主要原因。

在本研究中，对于晚期内分泌治疗进展的患者，氟维司群组和依维莫司组治疗的获益并无统计学差异，亚组分析结果示一线或二线及内分泌耐药的患者氟维司群可能优于依维莫司联合治疗，但差异无统计学意义，这可能和样本量较小有关。在本研究中，依维莫司相关不良反应主要为口腔炎，其发生率高达26%，肺炎发生率约为10%，既往文献报道依维莫司相关的不良反应主要为口腔炎，发生率高达60%，其中3级以上者约11%，局限性肺炎发生率约为3%［8］。本研究所示的主要不良反应和既往文献报道相吻合，因为样本量较小的缘故，导致其发生比例较高。和依维莫司组相比，氟维司群相关的不良反应较小，主要表现为注射部位疼痛，但其持续时间短，对生活无影响，总体而言，氟维司群组患者的治疗相关的不良反应较依维莫司组少且轻。

目前尚缺乏指导治疗的标记物，ESR1突变可能是NSAI治疗后获得性耐药的机制之一，BOLERO-2研究中ESR1的突变率为29%，对于无ESR1突变者，PFS为8.48个月，而有ESR1突变者则为5.42个月［9］。这结果提示ESR1突变是预后不良的因素，同时也说明依维莫司对ESR1突变者疗效不如野生型。临床前研究表明，在ESR1突变的内分泌耐药细胞株氟维司群仍有效，氟维司群在ESR1野生型和突变型患者PFS并无差异（4.4个月vs.5.4个月）［10］。目前此突变类型与药物疗效的相关性尚未明确，通过检测ERS1状态指导治疗可能是未来研究的方向之一，氟维司群对ESR1突变者疗效和野生型相似，而依维莫司对ESR1突变型疗效较差，这提示氟维司群具有对ESR1突变者疗效较依维莫司佳的潜能。本研究结果示氟维司群对内分泌耐药的患者疗效更佳，可能和耐药后患者发生ESR1突变有关，但这需要进一步研究。

总而言之，对于内分泌治疗进展的晚期乳腺癌，依维莫司联合内分泌治疗的疗效不优于氟维司群。权衡临床获益和生存质量，在相同疗效下，对于内分泌治疗进展的晚期乳腺癌，可以倾向性选择氟维司群，特别是对于治疗线数≤2线或内分泌耐药的患者。

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