三阴性乳腺癌转化医学药物领域研究进展

石静 牛立蓉

内蒙古医科大学附属医院放疗科（呼和浩特010050）

三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的20%，多见于绝经前女士和肥胖人群［1-2］。根据基因表达差异可将三阴性乳腺癌分为基底细胞样型、间充质干细胞型、间叶细胞型和LAR型等类型，约70%的三阴性乳腺癌属于基底细胞样型［3］。与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌是一种极难治疗且鲜有治疗方案的疾病，预后差生存率低，骨转移5年的生存率约16%，肺转移的5年生存率约12%，肝转移的5年生存率几乎为零，但外科手术中它的放射疗法、新辅助疗法和化学疗法中所用药物与其他类型乳腺癌相似。转化医学最早应用于乳腺癌的分子靶向治疗、分子分型、分子标志物的筛选和乳腺癌预后预测等方面［4］，对三阴性乳腺癌的临床治疗具有指导作用。本文针对三阴性乳腺癌转化医学药物领域取得的突破性研究进展进行分析和思考。

1 抗表观遗传药物

表观遗传学是指基于非基因序列改变而导致基因表达水平的变化。常见的有DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA编辑等，它们不改变基因的序列，但是会影响基因的表达［5］。在内分泌疾病进行的内分泌疗法试验中，CARBONE等［6］研究发现组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂伏瑞斯特抗表观遗传药物能恢复患者的敏感性。在2017年ASH年会上，EYRE等报道了HDACi CXD101药物的Ⅰ期临床试验，该试验采用传统的3+3剂量爬坡方案，治疗剂量从口服1 mg 2次/d，连续5，21 d为1个周期，逐渐递增。在17例剂量≥16 mg 2次/d的患者中，3例患者获得了部分缓解，1例复发的滤泡淋巴瘤患者获得完全缓解，总反应率为23.5%，7例患者疾病稳定；中位无进展生存期为113 d。9例可以观察到肿瘤体积减小，其中8例HR23B阳性。主要的3～4级血液学毒性为中性粒细胞减少及血小板减少。该研究初步证明了HDACi CXD101药物在肿瘤治疗中的安全性和有效性。CARBONE和EYRe的研究表明抗表观遗传药物可应用于ER阴性乳腺癌的治疗中。目前，DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等抗表观遗传药物，均处于试验阶段，未进入临床应用［7］。

2 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂药物

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶能修复受损的DNA。有学者认为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂通过抑制聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶与受损DNA的结合在乳腺癌易感基因发生突变的癌细胞中发挥作用。TUTT等［8］在奥拉帕尼药物的研究中，乳腺癌易感基因BRAC1或BRAC2发生突变的患者和复发性晚期乳腺癌患者在试验的第二阶段均被分成两组，第一组患者持续服用最大剂量的奥拉帕尼药物（400 mg，2次/d），第二组患者持续服用低剂量的奥拉帕尼药物（100 mg，2次/d），研究表明持续服用最大剂量奥拉帕尼药物的小组的总缓解率是41%，患者持续服用低剂量的奥拉帕尼药物的小组的总缓解率是22%。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂药物的出现为三阴乳腺癌患者提供了希望［9］。目前，该类药物主要应用于乳腺癌易感基因BRAC1或BRAC2发生突变的患者和复发性晚期乳腺癌患者。

3 抗体-药物共轭物

非转移性黑色素瘤糖蛋白B能促进血管生成、迁移、入侵和转移［10］，是刺激乳腺癌细胞恶性生长的信号，属于一种消极的预后标记，该蛋白在40%的三阴性乳腺癌患者体内过表达［11］。CDX011是一种抗体-药物共轭物，靶向作用于非转移性黑色素瘤糖蛋白B。YARDLEY等［12］开展的第二阶段药物试验结果表明，CDX011这种抗体-药物共轭物在乳腺癌的治疗中表现出临床治疗效果，与低表达非转移性黑色素瘤糖蛋白B的癌症患者相比，该药物对非转移性黑色素瘤糖蛋白B高表达的癌症患者具有较好的疗效。CR011-VCMMAE是一种单克隆抗体药物，临床研究表明CR011-vcMMAE对乳腺癌、萄膜黑色素瘤等肿瘤的治疗有效。因此，CDX011和CR011-vcMMAE有望成为肿瘤免疫治疗的靶向药物。

4 Src蛋白激酶抑制剂药物

Src酪氨酸激酶联系的受体对细胞的生长和分裂是非常重要的，它具有双重作用。正常情况下，酶的活性部位处于休眠状态，被信号分子激活后，活性部位打开，同时细胞内部发生级联反应将信号扩大，激活基因的表达，当信号变的不受控制或基因表达过度时，就有可能导致肿瘤等疾病的发生。达沙替尼能抑制BCR-ABL激酶、SRC家族激酶、ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体，其在0.6～0.8 nmol的浓度下具有较强的活性，它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。TURKINA等［13］研究发现Src蛋白激酶抑制剂药物达沙替尼对三阴乳腺癌表现出临床效益。TSENG等［14］研究发现间充质干型三阴性乳腺癌的细胞系对药物达沙替尼更敏感，在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急性期的进展，同时延长了荷瘤小鼠的生存期。在被批准上市的药物中，Sprycel是一种能抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药，在纳摩尔浓度，该药能抑制Bcr-Abl、SRC激酶家族、EPHA2和PDGFR-B等激酶，通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。Src蛋白激酶抑制剂药物的出现为间充质干细胞型三阴性乳腺癌患者的治疗提供了希望。

5 抗雄激素药物

20%～40%的三阴乳腺癌患者体内表达雄激素受体。恩杂鲁胺是一种抗雄激素药物，在肿瘤细胞表达雄激素受体的三阴性乳腺癌晚期女性患者的治疗上发挥作用，该结果发表在美国临床肿瘤协会2015年年会上。在药物试验的第一阶段和第二阶段，研究者选取了118例肿瘤细胞表达雄激素受体的三阴性乳腺癌女性患者，在病情恶化期间，50%的患者每天接受160 mg的恩杂鲁胺药物治疗，16周后开始表现临床获益的主要终点。试验中，75例患者被评估，35%表现临床获益，其中2例患者获得完全缓解，7例获得部分缓解。临床受益率＞24周的有29%，中位无进展生存期为14.7周。该研究表明运用全新的基因表达特征含量测定方法或可找到能从恩杂鲁胺获益更多的三阴性乳腺癌亚群。因此，我们推测转化医学药物恩杂鲁胺对晚期三阴性乳腺癌患者的治疗具有一定的指导意义。

6 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路药物

近年来，在三阴性乳腺癌新辅助治疗领域，涌现多个具有代表性的生物标志物，如PIK3、mTOR和AR。PI3K/AKT/mTOR信号通路在很多癌症患者体内被激活。激活机制可通过肿瘤抑制基因PTEN功能失活、PI3K突变或扩增、AKT突变或扩增、激活生长因子受体以及致癌物质的诱导实现。PI3K/AKT/mTOR信号通路被激活后，信号可通过AKT延伸到其他信号通路，这些信号的传递有利于肿瘤细胞的存活、代谢、增殖、运动、迁移、入侵和血管新生［15-16］。TSENG等［17］研究表明，该信号途径虽在不同类型三阴性乳腺癌患者体内被激活，但比例不同，其中BL型占 8.94%、IM型占13.82%、M型占 22.76%、MSL型占30.89%、LAR型占23.58%。宋尔卫等［4］推测在HER2阳性晚期乳腺癌患者中可筛选出对曲妥珠单抗联合PI3K/mTOR抑制剂获益的亚组人群，这有助于三阴性乳腺癌转化医学药物的研发。目前，越来越多的生物标志物展现出临床价值，能够在疾病诊断、预后等方面作为制定治疗方案的参考，其中具有代表性的转化医学药物为AKT抑制剂Ipatasertib（GDC-0068）［18］。

7 铂类化疗药物

铂类药物是一类在乳腺癌治疗中被广泛应用的化学药。HUZARSKI等［19］对乳腺癌易感基因BRCA1发生变异的67例乳腺癌患者进行试验，经过4个周期的药物治疗发现：接受顺羧酸铂药物进行辅助化疗的患者组的病理完全反应率为67%，显著高于用多柔比星联合环磷酰胺与多西他赛联合环磷酰胺药物进行辅助化疗的治疗组。此外，VON［20］等报道了GeparSixto的研究，结果表明三阴性乳腺癌患者中同源重组缺陷率为70.5%，同源重组缺陷率预测三阴性乳腺癌接受含卡铂类新辅助化疗方案后可获得高pCR率。SIKOV等［21］研究结果也证实三阴乳腺癌患者对铂类化疗药物反应良好。

8 结论

乳腺癌在肿瘤精准医学研究中占比高达38%，位居各类肿瘤榜首［4］。在药物的研发过程中，转化医学是将基础研究的成果转化成为实际患者提供的真正治疗手段，强调的是从实验室到病床旁的联接，这一新兴的医学领域成为联系基础医学和临床实践的重要纽带［22-24］。目前，针对三阴性乳腺癌治疗已开发出许多转化医学药物，但是多数药物仍缺乏特定有效的靶点，没有一种药物同时满足反应率高、毒性小且广普的条件［25-26］。对不同亚型的三阴乳腺癌患者，到底哪种药物最为有效呢？对该问题目前还没有很好的答案。但是随着对三阴性乳腺癌转化医学等的深入研究，相信该问题的答案将会越来越清晰。为了早日找到答案，对三阴性乳腺癌转化医学药物的研发仍需投入更多的心血和精力。

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