高压氧辅助治疗新生儿缺血缺氧性脑病后遗症的效果及其机制探讨

武希青，张志明，刘志强，马小旭，董雯雯

(胜利油田中心医院，山东东营257034)

缺氧缺血性脑病(HIE)是一种新生儿常见且致残率较高的疾病，其所致患儿神经系统后遗症受到医学界的广泛关注。目前对于急性期以后仍存在神经运动功能异常的HIE后遗症患儿行高压氧治疗是否有助于改善患者神经系统功能尚不明确。B细胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)蛋白作为凋亡诱导阶段的关键因素，在缺氧缺血性脑损害的发生、发展及预后判断方面均有重要临床意义。本研究观察了高压氧辅助治疗HIE后遗症的效果，并通过观察治疗前后血清Bcl-2水平的变化探讨高压氧辅助治疗HIE后遗症的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月～2015年6月收治的87例HIE后遗症患儿，均符合新生儿缺血缺氧性脑病的相关诊断标准[1]，且经过头颅CT、 B超或MRI影像学检查中的一项证实并排除其他脑病；均为37～42周足月胎儿；出生时Apgar评分均在3分以上；无高压氧治疗禁忌证；无先天性遗传性疾病和染色体疾病；无先天性心脏病；无肺、肝、脾、肾等其他疾病。按昆士兰HIE治疗指南治疗后出院，出生28 d后来院复查结果显示脑发育落后。纳入患儿中男51例、女36例，年龄28～60 d，体质量(3.63±0.96)kg。随机分为观察组49例和对照组38例。本研究已获得医院医学伦理委员会批准，患儿法定监护人均知情同意并签署知情同意书。

1.2 高压氧治疗方法 患儿均收入院，两组患儿均给予鼠神经生长因子9 000 U隔日肌肉注射1次。观察组在此基础上加用高压氧辅助治疗，采用中国武汉船舶设计研究所制造的JYLC 0.5/L婴儿高压氧舱，纯氧加压，压力0.04～0.06 MPa，加压时间15 min，稳压时间40 min，减压时间15 min，氧浓度60%～80%，1次/d。两组患儿均治疗10 d。

1.3 两组患儿发育商检测方法 两组患儿治疗前后采用Gesell发育量表评分1次。Gesell发育量表包括大动作、精细动作、适应能力、语言、社交能力5个方面，结果以发育商表示。

1.4 两组患儿血清Bcl-2水平检测方法 治疗前后分别取两组患儿股静脉血液2 mL，高速离心后分离血清，冷冻保存。采用ELISA法检测血清Bcl-2水平，试剂盒采用上海西唐生物科技有限公司生产的人Bcl-2定量检测试剂盒，操作按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后发育商比较 观察组、对照组患儿治疗前发育商分别为81.31±28.28、79.92±27.65，治疗后发育商分别为103.28±29.26、82.53±31.30。两组患儿治疗前发育商相比，P>0.05；观察组患儿治疗后发育商与观察组治疗前、对照组治疗后相比，P均<0.05；对照组患儿治疗前后发育商相比，P>0.05。

2.2 两组患儿治疗前后血清Bcl-2水平比较 观察组、对照组患儿治疗前血清Bcl-2水平分别为(16.43±3.21)、(16.12±2.98)U/mL，治疗后血清Bcl-2水平分别为(5.84±1.16)、(13.90±12.35)U/mL。两组患儿治疗前血清Bcl-2水平相比，P>0.05；观察组患儿治疗后血清Bcl-2水平与观察组治疗前、对照组治疗后相比，P均<0.05；对照组患儿治疗前后血清Bcl-2水平相比，P>0.05。

2.3 观察组患儿治疗后血清Bcl-2与脑发育商的相关性 直线相关性分析显示，观察组患儿治疗后血清Bcl-2与脑发育商呈负相关，r=-0.623,P<0.001。

3 讨论

HIE在我国的发生率在逐年下降，但仍高于发达国家。缺氧缺血性脑损伤是新生儿脑损伤的主要原因[2]。宫内缺血缺氧至一定程度首先引起神经元的变性,这种变性类似凋亡早期改变，继续缺血缺氧发生神经细胞坏死(不可逆)，恢复供血供氧进入细胞凋亡阶段。Bcl-2蛋白是Bcl-2家族蛋白成员中主要的抗凋亡分子。本曾研究显示[3],血清Bcl-2水平与HIE患儿病情严重程度及脑组织细胞凋亡程度呈正相关。急性期HIE患儿血清Bcl-2水平较正常新生儿明显升高，并且升高程度与脑缺氧缺血的程度显著相关。本研究HIE患儿出生1月后仍存在脑发育落后，且血清Bcl-2水平仍偏高，提示患儿神经细胞凋亡程度较重。

动物研究显示高压氧治疗对缺血缺氧性脑损伤有效，可减轻神经元损伤，促进远期功能的恢复[4]。国外学者研究大白鼠高压氧治疗不仅使神经元凋亡数减少，且使凋亡持续时间缩短[5]。本研究结果显示，采用高压氧治疗的HIE后遗症患儿治疗后脑发育商高于未采用高压氧治疗者，血清Bcl-2水平低于未采用高压氧治疗者，且采用高压氧辅助治疗的观察组患儿治疗后血清Bcl-2与脑发育商呈负相关。表明高压氧治疗有助于患儿脑发育商的提高，有助于患儿神经系统功能的恢复和继续发育，其机制可能与采用高压氧辅助治疗者神经细胞凋亡被抑制有关。结合文献，笔者认为高压氧辅助治疗抑制神经细胞凋亡可能是通过以下途径完成的：①通过抑制p53的表达抑制细胞凋亡。②通过抑制神经细胞一氧化氮合成酶降低一氧化氮合成，进而抑制细胞凋亡[6]。③通过Bcl-2/Bax途径稳定线粒体膜，进而抑制细胞凋亡。④通过促进热休克蛋白70的表达抑制细胞凋亡[7]。但是上述机制仅为推测，尚需进一步研究证实。

参考文献：

[1] 中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度[J].中国实用儿科杂志，2000，15(6)：379-380.

[2] Triulzi F.Parazzini C Righini A. Patters of damage in the mature neonatal brain [J]. Pediatr Radiol, 2006 36(7)：608-620.

[3] 武希青. 缺氧缺血性脑病新生儿血清抗凋亡蛋白Bcl-2变化的意义 [J]. 实用儿科临床杂志，2007，22(2)：123-125.

[4] Yu XH. Yang YJ. Wang X. etal Hyperbaric oxygen therapy protects rats from hypoxic-ischemic brain damage[J].Chin J Contemp Pediatr. 2004 6(6)：466-469

[5] Yang JT. Chang CN. Lee TH.etal. Hyperbaric oxygen treatment decreases post-ischemic neurotrophin-3mRNA down-regulation in the rat hippocampus[J].J neuroreport，2001，12(16)：3589-3592.

[6] 王庆红，杨于嘉，李萌，姚跃. 不同疗程高压氧对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠神经干细胞增殖和分化的影响 [J]. 实用儿科临床杂志，2009，24(7):538-541.

[7] 林少娟，孙凯华，黄梅秀，黄振新. 不同疗程高压氧治疗对缺血缺氧性脑病患儿日常生活能力的影响 [J].广东医学，2013，34( 13):2046-2048.