柳茶降脂、降糖研究的新进展

蒋丽云 杨兰生 周珊珊 陈耀章 何津春

(兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000)

柳茶是藏族民间用于治疗消化不良等疾病的药材，是蔷薇科植物窄叶鲜卑花Sibiraea angustata(Rehd.) Hand-Mazz和鲜卑花Sibiraea Laevigata(L.) Maxim的枝叶，属高山植物，生长于3 000～4 000 m海拔的地方，多分布于青海、甘肃、云南、四川等地；本文将近几年对柳茶的化学成分及在降脂、降糖药理作用方面的新进展做一综述。

1 化学成分

柳茶的化学成分主要由异阿魏酸、槲皮素、金丝桃苷、芦丁、儿茶素、香草酸等组成(见表1〔1～5〕)。其结构式和分子式见图1。

2 药理作用

2.1降脂作用 通过建立高脂饮食的肥胖大鼠模型，用柳茶水提物治疗8 w后发现，其血清中的总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均降低〔6〕。姚莉等〔7〕通过实验发现柳茶可以明显降低实验性高脂血症大鼠血清TC、TG、LDL-C含量，提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量。孙雯雯等〔8〕通过观察高胆固醇血症在阿尔茨海默病(AD)发生中的作用及柳茶提取物的疗效发现，柳茶提取物可明显降低AD动物血和脑中胆固醇含量，其作用机制可能与调节Apoe和CYP46a1 mRNA 的表达有关。

柳茶降脂作用在信号通路水平上的研究发现，柳茶不仅能增加动物体内脂联素(Adiponectin)含量，从而加强过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)活性，其中PPARγ具有调节脂肪细胞特异性转录，参与脂类代谢和增加脂肪细胞膜上胰岛素受体抑制脂肪细胞肥大的作用；而且适当剂量的柳茶可以使腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)基因表达上调，从而干扰脂肪合成，其中AMPK可以增加脂肪酸氧化、胰岛素敏感性，抑制脂肪合成，脂联素通过与脂联素受体结合，进而活化AMPK，使AMPK发挥生物学作用〔9〕。

柳茶的降脂作用还可能与槲皮素及其糖苷衍生物的作用有密切关系。为研究槲皮素对脂质代谢的影响，Elise等〔10〕建立实验组小鼠接受轻度高脂肪饮食，并对其使用槲皮素12 w喂养，使用气相色谱和1H核磁共振用于定量测量血清脂质谱，实验发现在槲皮素喂养小鼠的血清中，TG降低14%(P<0.001)，总多不饱和脂肪酸增加13%(P<0.01)。在基因水平上，细胞色素P450(Cyp)4a10，Cyp4a14，Cyp4a31和Acyl-CoA硫酯酶3的上调，提示槲皮素摄入可以降低相应的循环脂质水平。Jung等〔11〕为了解槲皮素对高脂血症生理作用的影响，通过实验发现与仅喂食高脂饮食的小鼠相比,槲皮素显著降低了高脂饮食诱导的血清脂质增加，包括TC、TG。Ying等〔12〕用高脂肪饮食喂养小鼠，以高剂量(30～60 mg/kg)的槲皮素口服给予高脂血症大鼠14 d，实验发现槲皮素可以降低血清TC、TG和LDL-C水平，并且可以通过调节Sirt1，核因子(NF)-κB p65和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达来减少肝细胞中的脂质积累，降低血清促细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6水平。Vidyashankar等〔13〕通过在培养基中诱导HepG2细胞脂肪肝状态发现，槲皮素的量增加3.05倍，TG含量可降低45%，并且可有效增加胰岛素介导的葡萄糖摄取2.65倍，细胞内谷胱甘肽含量增加2.0倍。另外槲皮素(10 μmol/L)可分别将TNF-α和IL-8分别降低了59.74%和41.11%，抑制了50.5%的脂质过氧化物的产生。RT-PCR结果证实槲皮素(10 μmol/L)可以抑制TNF-α基因表达。在槲皮素作用下，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性分别提高1.68,2.19和1.71倍，白蛋白和尿素含量增加，而丙氨酸氨基转移酶活性显著下降。因此，槲皮素可以通过在HepG2细胞中降低TG积累，胰岛素抵抗，炎性细胞因子分泌等有效的逆转非酒精性脂肪性肝病症状。Jeong等〔14〕建立2型糖尿病小鼠模型研究槲皮素对2型糖尿病的影响，实验发现0.08%槲皮素可以提高小鼠血浆脂联素和HDL-C含量，增加肝脏解毒过程中重要的酶活力，降低血浆TC和血浆TG的含量。Gui〔15〕等发现槲皮素可以提高体内反向胆固醇运输作用，反向胆固醇运输作用在细胞胆固醇的输出发挥重要的作用，故槲皮素可以进一步发挥降脂作用。另外，芦丁作为槲皮素的二糖苷衍生物也可以上调与脂肪酸氧化相关基因以及胞质中TG水解酶基因的表达，从而促进脂肪的分解代谢〔16〕。

表1 柳茶的化学成分

“※”表示暂未查到其英文名称，“△”表示暂未查到其中文名称

图1 柳茶主要化合物的结构式和分子式

2.2降糖作用 四氧嘧啶作为一种胰岛β细胞特异性毒素，常被用于诱导实验性糖尿病模型〔17〕。有研究〔18〕通过对柳茶作用于四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖、糖耐量的观察，得出中低剂量柳茶水提物可以明显降低四氧嘧啶糖尿病模型小鼠的血糖，并且发现柳茶对血糖正常小鼠没有影响。柳茶的降糖作用还需要细胞和分子水平的证实,探讨其作用机制。

从柳茶的化学成分分析其降糖作用发现，槲皮素(1%) 饲喂糖尿病大鼠后，大鼠空腹血糖显著降低，并且大鼠小肠及肾脏中麦芽糖酶和蔗糖酶活性显著降低〔19〕。Haddad等〔20〕用槲皮素(50 μmol/L)处理L6骨骼肌细胞、鼠H4IIE和人类HepG2肝细胞18 h发现槲皮素可以诱导肝AMPK激活，AMPK是全身能量稳态的关键调节器，在骨骼肌中通过刺激激活AMPK来增加葡萄糖摄取的葡萄糖转运体GLUT4易位到质膜，在肝脏中AMPK主要通过下调糖异生过程中的关键酶(例如磷酸烯醇丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸)来减少糖的产生；另一方面，槲皮素可以通过增加糖原合成的限速酶在HepG2肝细胞中的活性来增加糖原的合成。所以，槲皮素似乎是治疗2型糖尿病的候选。Youl等〔21〕使用INS-1β细胞系，测定槲皮素对葡萄糖或格列本脲诱导的胰岛素分泌和由过氧化氢(H2O2)诱导的β细胞功能障碍的影响。这些作用与细胞外信号调节激酶(ERK)1/2途径的激活一起分析。用已知表现出抗糖尿病性质的抗氧化剂(N-乙酰基-L-半胱氨酸和白藜芦醇)作比较。实验发现，槲皮素(20 μmol/L)增强葡萄糖(8.3 mmol/L)和格列本脲(0.01 μmol/L)诱导的胰岛素分泌和ERK1/2磷酸化。ERK1/2(但不是蛋白激酶A)信号通路在葡萄糖诱导的槲皮素胰岛素分泌增强中起关键作用。另外，槲皮素(20 μmol/L)保护β-细胞功能和50 μmol/L H2O2诱导的氧化损伤活性，诱导ERK1/2的主要磷酸化，在相同的条件下，白藜芦醇或N-乙酰基-L-半胱氨酸是无效的。因此，槲皮素可以增强葡萄糖和格列本脲诱导的胰岛素分泌，保护β细胞免受氧化损伤。另外，通过芦丁、槲皮素对α-葡萄糖苷酶活性抑制研究发现，芦丁和槲皮素可以对α-葡萄糖苷酶活性有抑制作用，提示芦丁和槲皮素都有降血糖的作用〔22〕。槲皮素作为柳茶的化学成分之一，说明柳茶的降糖作用与槲皮素、芦丁都有很大的关系。

综上所述，柳茶可以降低血脂、降低血糖，这些研究都是在动物模型上进行，柳茶在人体的应用尚没有报道。高血糖、高脂血症是引起心血管疾病的重要因素，防治高血糖、高脂血症是动脉粥样硬化防治的重要环节，所以研究柳茶对人体的降脂、降糖作用是具有重要意义的。

3 柳茶的研究情况及前景展望

3.1关注度 从图2可以看出，柳茶的文献被引量从2008年开始显著增多，但是柳茶的环比增长率呈平稳的趋势，说明对柳茶的关注度越来越高，对柳茶的研究也有很大的前景和价值。

3.2柳茶研究机构排名 从图3可以看出，兰州大学、兰州医学院、四川大学、兰州大学第二医院和兰州大学第一医院对柳茶的研究最多。从2004年开始，兰州医学院合并到兰州大学，所以，柳茶研究在国内最多的是兰州大学和四川大学。

图2 柳茶近10年的关注度

图3 柳茶研究机构排名

总之，柳茶作为西部地区的特有藏药，最近几年的研究越来越多，另外，柳茶口感适宜，价格适中，可以作为一种保健品日常饮用，因此，可以将柳茶的降脂、降糖作用作为突破点，在这方面进行持续研发，将研究机构、相关上下游企业、资金等各方密切联系，将应用研究快速转换为产品开放，这样可以让科研成果快速转化为现实的生产力。

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8孙雯雯，颉宾芳，刘 卉，等.高胆固醇血症在阿尔兹海默病发生中的作用及藏药柳茶提取物的治疗效应〔J〕.中药材,2012;35(4):596-602.

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13Vidyashankar S,Sandeep Varma R,Patki PS,etal.Quercetin ameliorate insulin resistance and p-regulates cellular antioxidants during oleic acid induced hepatic steatosis in HepG2 cells〔J〕.Toxicol Vitro,2013;27(2):945-53.

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21Youl E,Bardy G,Magous R,etal.Quercetin potentiates insulin secretion and protects INS-1 pancreatic β-cells against oxidative damage via the ERK1/2 pathway〔J〕.Br J Pharmacol,2010;161(4):799-814.

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