益气活血法防治帕金森病的探讨

刘建春 ，张红珍 ，李俊莲 ，李艳花 ，张海飞 ，马存根

（1.山西中医药大学，山西晋中030619； 2.山西大同大学脑科学研究所，山西大同037009；3.大同市第五人民医院，山西 大同037009）

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一种中枢神经系统（central nervous system，CNS）退行性疾病。PD病理上表现为黑质和纹状体部位多巴胺（dopamine，DA）能神经元的进行性变性丢失和路易小体（lewy bodies，LBs）的形成。临床症状以姿势步态不稳、肌强直、运动迟缓、静止性震颤等为特征，部分患者可能会出现自主神经功能、精神和睡眠障碍等非运动症状［1］。因PD的发生与年龄相关，随着人口老龄化的加剧，PD的发病率及患病率逐年增高，这必将成为重要的社会问题。

临床现有的抗PD药物，如美多巴等，虽然能改善疾病的症状，但是存在不同程度的副作用，且不能阻止或延缓疾病的进程。中医药具有多靶点、多层次、多环节调节的独特优势，通过整体调节能改善病人的临床症状，延缓PD的发展。中医学认为，PD发生的根本是气血亏虚，气虚会导致血液瘀滞，应用益气活血的方剂可改善临床症状［2］。补阳还五汤作为益气活血的代表方剂，可补气、活血、通络，通过抑制炎症反应、抗氧化应激、保护多巴胺能神经元等多重途径有效缓解PD患者运动症状与非运动症状，减轻患者的痛苦，在预防和治疗PD方面显示出巨大的潜力。

1 益气活血法防治帕金森病的理论依据

分析古今文献，帕金森病属中医学“颤震”“振掉”“颤证”等范畴。PD平均发病年龄在60岁左右，高龄患者多以气血亏虚为本。明代张三锡于《医学六要》中提出：“头摇属风属火，高年病后辛苦人，多属虚，因气血虚而火犯上鼓动也。”《素问·调经论》说：“人之所有者，血与气耳。”这些充分表明了气血的重要性。清代高鼓峰在《医宗己任编·颤振》中写到：“大抵气血俱虚，不能荣养筋骨，故为之振摇，而不能主持也。”同时还提出治疗时“须大补气血”。进一步强调震颤发病的主要原因是气血亏虚。总之，PD发生的根本病因是气血亏虚，气虚则阳气也虚；气为血之帅，气虚则血液瘀滞；血液运行需要阳气的推动，阳虚也将引起血液瘀滞［2］。因此，气血亏虚型老年患者通过益气活血、温阳通脉，可使血脉通畅，阴阳平衡，其自身抗病防病能力就可增强［3］。

益气活血的代表方剂补阳还五汤出自清代王清任所著的《医林改错》。原书描述此方专治“因虚致瘀”之证，即因气血亏虚、经络瘀阻而导致的瘀证。原方组成：生黄芪120 g，当归尾6 g，赤芍4.5 g，地龙3 g，川芎3 g，桃仁3 g，红花3 g。该方的要义在于补气通络而非祛瘀，方中黄芪为主药，用量是其他药的数十倍，重用生黄芪以补气，取其力专性走，周行全身，使气旺则推动血液运行，祛瘀而不伤正；辅以当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、地龙，使气旺血行，瘀祛络通，达到补气活血通络的作用。医家应用补阳还五汤治疗各系统疾病，其中应用最多的是脑血管疾病、周围神经损伤、阿尔茨海默病（alzheimer′s disease，AD）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、重症肌无力、PD等各种神经系统疾病［4］。

2 补阳还五汤防治PD的现代研究

PD的病因仍不清楚。但研究显示，多数致病因素最终都和炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、调节细胞凋亡级联反应等过程有关［5］。现代药理研究表明补阳还五汤具有抗炎抑炎、抗氧化应激和神经保护等作用。

2.1 抗炎抑炎作用

慢性炎性反应是AD、MS及肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病的重要病理特征［6］。诸多证据表明，炎性反应及胶质细胞的活化参与了多巴胺（DA）能神经元的变性及PD的疾病发展过程［7-8］。

PD发展过程中的炎性反应是由固有免疫和适应性免疫共同介导的。固有免疫是中枢神经系统免疫系统的第一道防线，适应性免疫是另一种防御机制，包括T淋巴细胞介导的细胞免疫和B淋巴细胞介导的体液免疫［9］。小胶质细胞是中枢神经系统内的固有免疫细胞，具有神经营养和神经毒性双重作用。在生理状态下，小胶质细胞在脑内起到免疫监视作用。当微环境发生改变后，小胶质细胞接受刺激信号，CD45受体及主要组织相容性复合物Ⅱ的表达数量增多，分化为M1型和M2型两种状态。M1型胶质细胞可分泌多种促炎因子和活性氧簇，使神经元的损伤加重；M2型胶质细胞可产生IL-4、IL-10及一些神经营养因子等而起到神经保护作用［10］。但在病理状态下，小胶质细胞异常活化，分泌促炎因子的M1型胶质细胞占优势，激活了NF-κB信号通路，引起神经元变性死亡，变性或死亡的神经元又会进一步激活小胶质细胞，如此形成恶性循环，使PD的病理进程加重［11-12］。星形胶质细胞的过度激活也能通过释放炎症因子，导致神经元和小胶质细胞损伤［13-14］。体外实验表明胶质细胞产生的炎症因子对多巴胺能神经元也有一定的杀伤作用［15-16］。

在PD发展过程中，伴随着小胶质细胞的激活，脑中有T淋巴细胞浸润。有研究显示，参与PD炎性反应的T淋巴细胞主要是CD4+T淋巴细胞［17］，其产生的激活作用最明显的炎性细胞因子为INF-γ 及 TNF-α，通过死亡受体（FAS-Fasl）的信号通路间接诱导DA能神经元凋亡。可见，胶质细胞活化及其随之而来的炎症反应在黑质和纹状体DA能神经元退行性病变过程中起至关重要的作用。我们前期的实验研究表明，抑制炎性M1胶质细胞和NF-κB信号通路可能成为保护多巴胺能神经元、治疗 PD 的有效方式［18-19］。

IL-6的水平可作为疾病损伤程度的良好指标，在正常生理条件下脑组织中IL-6水平较低，但在中枢神经系统疾病时大量产生［20］。实验研究证实，补阳还五汤可能是通过降低脑卒中模型大鼠血清及脑组织中炎性因子TNF-α、IL-6和NF-κB的含量，降低脑组织ROS水平而发挥保护作用［21］。补阳还五汤通过抑制动脉粥样硬化模型小鼠NF-κB的活化，调节炎性细胞因子的表达，发挥抗炎和抗动脉硬化的作用［22］。补阳还五汤可以通过增强自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠CD4+CD25+、CD4+IL-10+T细胞表达，抑制炎性因子IL-1β、IL-17、TNF-α、IFN-γ 的释放，抑制化学趋化因子CCL-20、MIP-1α的表达，促进抗炎性细胞因子IL-10的释放，使炎性Th1型细胞转化为抗炎的Th2型及调节性T细胞，抑制炎性反应，从而发挥调节免疫的作用［23］。

2.2 抗氧化应激

氧化应激是机体在遭受各种有害刺激时，由活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基介导的，氧化应激参与多种神经变性疾病的发生、发展过程。在正常生理条件下，ROS的产生与机体的抗氧化能力处于动态平衡状态，当这个平衡被破坏时会发生氧化应激［24］。神经元因其高氧耗和高脂肪含量，比其他脏器对氧化应激更为敏感［25］。研究表明氧化应激在PD的发生和发展中起着重要作用［26］。线粒体的改变和多巴胺在黑质和纹状体的氧化代谢会使PD患者脑内ROS产生增多。此外，由于PD患者脑内慢性神经炎症的存在，引起小胶质细胞的活化，活化的小胶质细胞也会产生ROS［27］。ROS可以促进 α-突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）的聚集，α-Syn的聚集会导致线粒体功能改变，使ATP生成减少和ROS的产生增多，ROS增多进一步促进α-Syn的聚集，如此形成一个恶性循环，最终引起多巴胺神经细胞的死亡［28-29］。

机体也有很多保护机制，例如超氧化物歧化酶（SOD）能使过氧化氢氧化，解除对细胞的毒害作用；谷胱甘肽抗氧化系统包括还原型谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等，是体内重要的抗氧化应激防御系统。实验证实，加味补阳还五汤能升高兔血清超氧化物歧化酶水平［30］。补阳还五汤精简方可调节脑缺血后GSH、GSH-Px的表达，从而发挥抗氧化作用［31］。补阳还五汤能显著增强糖尿病周围神经病变大鼠血中GSH-Px活性，有效降低氧化应激反应，发挥神经保护作用［32］。

2.3 多巴胺神经保护和促进神经再生

PD的主要病理改变为中脑黑质致密部和纹状体区DA能神经元进行性变性丢失。大量实验表明补阳还五汤有效成分有多巴胺神经保护和促进神经再生作用。

2.3.1 多巴胺神经保护 补阳还五汤可有效改善中风后遗症“气虚血瘀”大鼠能量代谢障碍，提高脑组织中单胺类神经递质多巴胺等的含量，发挥神经保护作用［33］。黄芪甲苷可降低MPP+诱导的SHSY5Y和PC12细胞的损伤，显著增加多巴胺神经元数量和脑内TH的表达量［34］。黄芪多糖能提高PD模型大鼠酪氨酸羟化酶含量，减少黑质中炎性因子含量［35］。川芎嗪能改善MPP+诱导的多巴胺神经元的损伤，增加黑质多巴胺神经元数量和中脑Bcl-2 表达，有明显的神经保护作用［36］。

2.3.2 促进神经再生 神经再生主要是指神经元轴突的再生。影响神经再生的主要原因是神经营养因子（NTFs）的缺乏以及抑制因子的存在。研究表明补阳还五汤促进神经再生既可通过促进NTFs类物质的表达，也可通过降低神经抑制因子的表达改善局部神经生长微环境，最终诱导NSC增殖、迁移及定向分化［37］。补阳还五汤可通过上调缺血脑组织中NGF、GDNF的表达，使GAP-43、PSD-95表达增加，促进脑缺血后大鼠神经元突触重塑［38］。还可通过增加海马血管内皮生长因子VEGF阳性和胎儿肝激酶Flk1在缺血脑组织中SVZ和皮质阳性细胞数，促进缺血性脑卒中的神经功能恢复［39］。补阳还五汤可能通过促进大鼠脑梗死后神经干细胞的增殖、分化及迁移，改善实验性脑梗死大鼠神经功能缺损［40］。

3 益气活血法治疗PD的临床应用

张灿灼［3］在临床上采用补气活血、温阳通脉的方法配合头皮电针及西医疗法治疗PD患者30例，用国际通用的帕金森病综合评分量表（UPDRS）进行疗效评定，PD患者服用中药补阳还五汤治疗期间，对左旋多巴类药物副作用易于耐受，明显提高了临床疗效，显著改善了临床症状。彭根兴［41］将2011年12月-2013年12月在该院门诊和住院的PD患者45例，随机分为治疗组和对照组，对照组21例根据患者病情的需要，给予安坦、美多巴、金刚烷胺等治疗，治疗组24例在此基础上加服补阳还五汤，1剂/d，分2次口服，共治疗1个月。结果治疗组治疗后帕金森综合评分量表（UPDRS）评分优于对照组，治疗组的有效率大于对照组。

4 结 语

世界各国PD流行病学资料显示，大部分国家PD发病率及患病率与年龄呈正相关，随着人口老龄化的加剧，PD的发病率及患病率逐年增高。PD仍是一种无法治愈的影响老年人身心健康的神经退行性疾病。中医学认为，人老则元气虚弱，精、气、血、津液不足，元气虚则血运不畅，瘀血阻滞于脉络，气血亏虚是PD发生的根本。益气活血的代表方剂补阳还五汤，具有补气、活血、通络的功效，其通过抗炎抑炎、抗氧化应激、DA能神经元保护和促进神经再生等多重途径可有效缓解PD患者运动症状，减轻非运动症状，减轻患者的痛苦，在预防和治疗PD方面显示出巨大的潜力。

研究发现，许多中枢神经系统疾病，如脑缺血、MS、PD等呈现相似的病理和重叠的临床表现，都与小胶质细胞活化及随之而来的氧化应激、神经元凋亡有关。所以，抑制炎性M1胶质细胞和NF-κB信号通路以及抗氧化应激，可能为PD治疗提供新靶点。在我们的前期研究中发现补阳还五汤能转化Th1型炎性T细胞为抗炎的Th2型及调节性T细胞，抑制炎性反应，具有治疗MS/EAE的潜能［23］。我们迫切需要从补阳还五汤的作用机制展开研究，为益气活血法防治PD提供深层次的、科学的依据。