结直肠癌相关危险因素研究进展

2018-03-18郑晓金欧凤荣

实用药物与临床 2018年10期

郑晓金，李凯，欧凤荣*

0 引言

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是全球第3大常见癌症和第4大癌症死亡原因[1]。结直肠癌受地域因素影响，60%发生在经济发达的地区。近年来，我国结直肠癌发病率呈逐年上升趋势，2013年全国新发病例为348 000例，粗发病率为25.57/100 000；死亡165 000例，粗死亡率为12.11/100 000，分别居于恶性肿瘤发病率及死亡率的第4位和第5位[2]。国际癌症研究机构(International agency for research on cancer，IARC)指出，结直肠癌给社会及家庭造成巨大的经济压力，因此，寻求可获得较大收益/投资比的预防和筛查措施意义重大。近年来，对结直肠癌相关危险因素的研究已有较大进步，本文将综合国内外现有研究对结直肠癌相关危险因素进行综述。

1 不良生活方式与结直肠癌

吸烟是许多恶性肿瘤发病的危险因素。目前，有关吸烟与结直肠癌相关性的研究较多，但由于研究人群及样本量不同，其结果有差异。来自美国、欧洲等的研究发现，吸烟者的患病风险较从不吸烟者增加20%，且吸烟与直肠癌的关系较结肠癌更为密切；结直肠癌的发病风险还与每日吸烟量、吸烟年限及累计吸烟量呈剂量反应关系[3]。Yang等[4]对8项观察性研究的分析发现，被动吸烟是直肠癌发生的危险因素，此相关性在男性患者中更为显著。贾漫漫等[5]对家庭二手烟暴露情况与女性结直肠癌死亡率进行分析显示，丈夫烟龄超过(包括)40年与女性结直肠癌死亡率相关。

酒精(乙醇)在人体内会产生具有致癌性的代谢副产物或中间代谢产物，大量饮酒及长期酗酒会对人体造成巨大伤害。Fedirko等[6]对61项研究进行综合分析后发现，中度饮酒者(12.6～49.9 g/d)和重度饮酒者(≥50 g/d)发生结直肠癌的风险分别是不饮酒者的1.21倍和1.24倍。此外，由于酿造原料和酿造方法的差异，饮用不同类型酒的患者罹患结直肠癌的风险也不同。研究显示，与不喝酒和喝酒但不喝啤酒者相比，喝啤酒者患病风险更高[7]，可以推测啤酒与结直肠癌的联系更为密切，这可能由于啤酒中含有亚硝胺所致。但也有学者得出相反的结论。饮酒对癌症发生的影响是一个长期复杂的积累过程，癌症与饮酒的量及其类型的相关性还有待深入的研究。

近年来，久坐成为多种疾病的隐形杀手，长期静坐使得人体肠道蠕动减慢，有害物质在肠道内滞留并刺激肠黏膜。调查显示，体育锻炼可减小结直肠癌的复发和死亡风险，而久坐与结直肠癌的高死亡风险相关[8-9]。

2 饮食因素与结直肠癌

饮食因素是改变结直肠癌发病风险的关键因素。研究表明，增加谷类等植物性食物摄入比例可预防结直肠癌的发生[7]。Zhao等[10]研究表明，红肉及加工肉制品的摄入与结直肠癌发病风险相关。这可能由于红肉中含有大量的血红素铁，不仅会损伤DNA，还会形成N-亚硝基化合物(NOC)；且经高温烹调的肉类食品会产生杂环胺类和多环芳烃等促癌、致癌物。关于鱼类消费量与结直肠癌相关性的研究显示，大量食用鱼肉可使结直肠癌发病和死亡风险降低[11]，这可能与鱼肉中存在大量可减少黏膜上皮细胞增殖且具有抗炎作用的ω-3不饱和脂肪酸相关。此外，不良的饮食习惯，如经常食用腌、烤、熏、炸等食物及吃饭不规律、暴饮暴食等均是结直肠癌的危险因素。

研究表明，膳食纤维可吸收水分，可有效缩短排便时间，从而降低致癌物质与肠黏膜作用；其次，膳食纤维经细菌发酵产生短链脂肪酸，改善肠道微环境[12]。前瞻性研究发现，膳食纤维总量与结肠癌发病风险呈负相关，且对年龄、性别、生活方式及饮食等因素进行调整后该相关仍存在[13]。高膳食纤维可以降低非转移性结直肠癌的特异性死亡率和总死亡率[14]。一些维生素和矿物质也参与了结直肠癌的发生。维生素D可以调节肠上皮稳态，通过抗增殖、促分化、促凋亡及免疫调节等途径发挥其抗肿瘤作用。高水平血清VD3可降低结直肠癌的发生及改善预后[15-16]。钙可以通过与肠腔中破坏肠上皮细胞的脂肪酸和次级胆汁酸结合起到抗肿瘤作用。食物中的钙和补充钙均可以降低结直肠癌的发病风险[17]。叶酸参与嘌呤、嘧啶的合成及DNA甲基化过程，是结直肠癌的保护因子，摄入高剂量的叶酸可降低结直肠癌的发病风险[18]。此外，食物中的维生素A、维生素C、维生素E、硒等均为结直肠癌的保护因子。

3 家族史与结直肠癌

大部分结直肠癌的发生受环境因素影响，小部分归因于遗传因素。遗传因素中包括传统意义的家族史以及与基因种系突变有关的Lynch综合征和家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，FAP)等遗传性结直肠癌[19]。遗传性结直肠癌具有遗传性、高外显性、高发性、多发性及肿瘤发生的多器官性等特征。Lynch综合征是最常见的一种，其分子遗传学基础是错配修复(Mismatch repair，MMR)基因突变。FAP由APC基因突变引起，发病较早，主要表现为多发性大肠腺瘤[20]。

家族史是影响结直肠癌发生的重要因素，其患病相对风险与患病亲属人数、发病年龄以及亲缘关系有关。一级亲属中有1人患有结直肠癌，该个体的发病风险增加约2倍，若有多名亲属患有结直肠癌或确诊年龄在50岁之前，则该个体的患病风险明显增加[21]。因此，对于此类有结直肠癌家族史的个体，应重视肠道检查，做到早发现、早诊断、早治疗，降低患者及其亲属的患病风险。

4 相关疾病与结直肠癌

2型糖尿病患者患结直肠癌的风险比一般人群高30%～40%[22]。若患者接受胰岛素治疗，发病风险会更高，且肿瘤的发展更为迅速[23]。高胰岛素血症假说提示，胰岛素和游离IGF-1水平升高可促进结肠细胞增殖，最终导致结直肠癌发生。筛查可早期发现结直肠癌，因此，建议2型糖尿病(特别是接受胰岛素治疗的)患者，定期进行结肠镜检查。超重肥胖是结直肠癌发生的潜在危险因素，5.3%的结直肠癌由超重和肥胖引起[8]。Meta分析显示，体重指数(BMI)与结直肠癌存在相关性，且其发病风险受性别和病变部位影响，BMI每增加8 kg/m2男性结肠癌的发病风险增加53%[24]。流行病学调查表明，约18%的溃疡性结肠炎患者在病程长达30年后可转化为结直肠癌，其总体风险为1.4%～34%。有报道，炎症性肠病患者随访35年后的结直肠癌发病率为2.47%，且癌变的主要影响因素为病程和病变范围[25]。阑尾在抗肿瘤方面可能也起到了积极作用。在对行阑尾切除术患者和健康体检人群随访10年后，行阑尾切除术患者结直肠癌的发病率为3.26%，健康人群为0.12%[26]。此外，胆囊炎、胆囊结石等也可能与结直肠癌发生有关。

5 肠道菌群与结直肠癌

肠道菌群可影响机体机制，调节结直肠及整个消化系统的生理功能[27]。通常情况下，肠道菌群维持稳态，当机体受到体内外因素影响时，肠道内环境紊乱导致肠道菌群种类及数量改变，对宿主免疫系统和机体稳态产生巨大影响，从而引起疾病的发生[28]。

一些特定细菌菌株(如牛链球菌、幽门螺杆菌、有核梭杆菌和粪肠球菌等)是结直肠癌的病原体；另一些菌株(如嗜酸乳杆菌和双歧杆菌等)可能会抑制结直肠癌的发生。结直肠癌患者肠道中拟杆菌属、梭杆菌属、埃希氏菌属等丰度较高，而乳酸杆菌、双歧杆菌、罗氏菌属等丰度较低。临床上也将干预肠道菌群用于癌症的治疗。有报道，服用益生菌可以预防结直肠癌手术后炎症的发生，且特定菌株的益生菌结合的药物对结直肠癌治疗和术后康复均有效[29]。Ohigashi等[30]报道，对结直肠癌术后患者给予12周的益生菌(含纳豆芽孢杆菌和嗜酸乳杆菌)治疗可改善肠道功能，并提高生活质量。食用含有益生菌的食物(乳制品)对肠道功能具有保护作用。一项随访12年的前瞻性临床研究表明，长期摄入高剂量含有活性益生菌的酸奶可降低结直肠癌的患病风险[31]。动物实验发现，在无菌动物肠道内植入失调的肠道菌群，其结肠炎和结直肠癌的发病风险呈明显上升趋势[32]。因此，肠道菌群在监测宿主健康状态、预测肿瘤发生中意义重大。

6 代谢酶多态性与结直肠癌

人体内大多数代谢酶具有遗传多态性，后者会影响酶的活性和诱导力，因此，癌症的易感性可能由于代谢酶表达差异所造成，此外，一些代谢酶的基因型可能作为预测结直肠癌预后的生物学指标。全基因组关联研究(Genome-wide association studies，GWAS)已发现与结直肠癌相关的单核苷酸多态性(SNP)位点[33]，这些SNP位点在结直肠癌患者中的检出率高于正常对照人群，但这些位点的功能大多尚未明确，有待深入研究。

甘肽-S-转移酶(GST)是人体内一组解毒酶家系，可通过催化谷胱甘肽(GSH)来解毒活化的致癌代谢产物。其家系中与肿瘤易感性相关的是GST-μ和GST-θ，编码基因分别为GSTM1、GSTT1。研究表明，GSTM1空白基因和GSTT1空白基因可导致酶失活，带有此基因的人群可能是结直肠癌的高危人群[34]。有学者还发现，GSTM1多态性与吸烟存在交互作用。叶酸代谢受多种酶的调节，其中亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的遗传多态性可能是结直肠癌发病的潜在标志物。研究显示，C677T纯合突变可增加结直肠癌易感性[35]，而A1298C突变型却少有报道。N-乙酰基转移酶(NAT)参与芳香胺类和杂环胺类化学物在人体内的代谢。由于组织特异性所致，不同组织中NAT多态性对癌症的影响也不同。少数学者发现，NAT1、NAT2快乙酰化表型和基因型是结直肠癌的危险因素[36-37]，其余大部分研究均未发现相关性。携带NAT2快乙酰化基因型的人群，若大量摄入红肉和加工肉制品，可明显增加结直肠癌的发病风险。细胞色素P450酶系(CYPs)中许多基因存在高度多态性，可影响酶的活性。与肿瘤发生密切相关的有CYP1、CYP2、CYP3 3个基因家族，其中CYP2E1、CYP1A1基因突变与结直肠癌发生有关[38-39]。结直肠癌的发生是一个多基因参与的过程，单基因单位点的研究说服力不强，而且不同地区不同种族之间遗传多态性存在差异，因此，探讨基因-基因、基因-环境的交互作用将成为更有价值的研究方向。