替诺福韦艾拉酚胺治疗慢性乙型肝炎的临床应用及研究进展

邱新野，朱晓虹，尹 月，张月宁，张世斌，王咏梅*

0 引言

2016年10月，美国FDA (Food and Drug Administration)批准替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide，TAF)用于治疗成人慢性乙型肝炎，其规格为25 mg (相当于28 mg半富马酸替诺福韦艾拉酚胺)。说明书推荐该药常规给药剂量：每次25 mg，每日1次，与食物同时服用[1]。该药也是近10年来美国FDA批准的唯一治疗慢性乙型肝炎的新药。2017年欧洲肝病学会(EASL)更新的《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：HBV感染的管理》，也首次将TAF与恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)并列为治疗慢性乙型肝炎的首选药物[2]。

1 TAF的作用机制及药效学特点

TAF是依赖RNA的DNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TFV)的口服前药，与替诺福韦酯(TDF)相似。TAF通过肝摄取转运蛋白进入肝细胞后，被羧酸酯酶1(CES1)水解，转换成TFV，而起到抑制病毒复制的作用，由于CES1在肝脏中是高表达的[3]，所以TAF对抑制乙肝病毒的复制具有一定的靶向作用[4]。体外实验数据显示，TAF 25 mg的抗病毒作用与TDF 300 mg的抗病毒作用无明显差异。Murakami等[4]将人原肝细胞分别加入5 μmol/L的TAF、TDF和TFV溶液，并进行24 h体外孵育实验，采用LC-MS/MS法分别测定第0、4、8、24小时孵育体系中肝细胞内替诺福韦二磷酸盐(TFV-DP)的浓度。结果显示，孵育24 h后TAF孵育体系中TFV-DF的浓度分别是TFV和TDF的120倍和5倍[5]，间接说明相同给药剂量时，TAF表现出来的抑制病毒复制的活性是最强的。也正是由于TAF在药代动力学和药效上的优点，使得其给药剂量远远低于TDF，因此，TAF的安全性较高，对肾和骨骼的毒性较小。

2 TAF的临床研究

2.1 48周的Study108研究和Study110研究 关于TAF的Ⅲ期临床研究[6]，研究对象为慢性乙型肝炎患者(除外肝硬化患者)，HBeAg阴性患者纳入Study108研究(425例)，HBeAg阳性患者纳入Study110研究(873例)，采取随机、双盲、对照的研究方法，共进行48周的临床研究，研究过程中受试者除了接受TAF治疗外，不允许接受任何其他药物的治疗。

Study108研究中，纳入的425例HBeAg阴性的初治或经治慢性乙型肝炎患者，以2∶1的比例随机接受TAF 25 mg/d (285例)或TDF 300 mg/d (140例)的治疗。第48周数据显示，TAF组血清HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例为94.0% (268/285)，TDF组的比例为92.9% (130/140)，达到了非劣效性试验的主要终点(95%CI：-3.6%～7.2%，P=0.47)。

Study110研究中，纳入的873例HBeAg阳性的初治或经治慢性乙型肝炎患者，同样以2∶1的比例随机接受TAF 25 mg/d (581例)或TDF 300 mg/d (292例)的治疗，通过第48周的数据显示，TAF组血清HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例为63.9% (371/581)，TDF组的比例为66.8% (195/292)，同样达到了非劣效性试验的主要终点(95%CI：-9.8%～2.6%，P=0.25)。

以HBsAg和HBeAg的转阴率或血清学转换率为研究观察终点的数据显示，Study110研究(HBeAg阳性组)中，TAF组的HBeAg转阴率及血清学转换率的比例分别为14%和10%，HBsAg转阴率及血清学转换率的比例均为1%；而TDF组的HBeAg转阴率及血清学转换率的比例则分别为12%和8%，HBsAg转阴率<1%，血清学转换率则为0。另外，在研究第48周时，TAF组ALT复常率为83%(n=285)，而TDF组为75% (n=140)，略低于TAF组。通过对不同研究终点的数据进行分析发现，TAF均具有显著的治疗效果，与TDF相比较差异无统计学意义。

2.2 96周的Study108研究和Study110研究[7]关于Study108研究和Study110研究第96周的结果显示，TAF治疗慢性乙型肝炎较TDF有优势。

Study110研究结果显示，TAF组治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者96周时，患者病毒学应答率为73% (423/581)，HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率分别为22%和18%，但仅有1%的患者获得了HBsAg转阴[8]；TDF组治疗96周时病毒学应答率为75% (218/292)。

Study108研究结果显示，治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者96周时，TAF组病毒学应答率为90% (257/285)，但仅有1例(<1%) 获得了HBsAg转阴[9]；TDF组病毒学应答率为91% (127/140)。

另外，通过这两项临床研究还观察到，无论是基于美国肝病协会(AASLD)的检验标准还是美国中央实验室的检验标准，相对于使用TDF治疗的患者，使用TAF治疗的患者96周时ALT复常率为75%，高于TDF组的68%。在观察第96周发现，与使用TDF治疗的患者相比，使用TAF治疗的患者在肾功能及骨骼方面的获益是有优势的，与研究基线相比较，TAF较少影响患者的臀部和脊柱的骨密度以及患者的肌酐清除率。在96周的观察周期中，两组几乎均没有患者因为无法耐受不良反应而终止治疗，且两组患者在观察的第96周时，均未发生HBV病毒耐药的现象。

在一项回顾性分析中，对参与了Study108研究和Study110研究，且已经完成96周双盲研究的541例患者，无论是既往接受TAF还是TDF治疗的患者，均采取非盲的试验方法，全部使用TAF治疗，继续观察96周，其中包括既往使用TDF的患者180例。通过96周的观察，结果显示,这180例患者依然获得病毒学应答，另外，无论是基于美国肝病协会(AASLD)的检验标准还是美国中央实验室的检验标准，这180例转换接受TAF治疗的患者，在使用TAF治疗的24周后，ALT均恢复至正常水平。在骨密度和肌酐清除率获益方面，这180例患者的臀部和脊柱骨密度以及肌酐清除率均得到显著改善。

虽然以上数据证实TAF相较于TDF在某些方面有一定优势，但依然需要长期的观察及大量的数据支持。

3 TAF的安全性评价

TDF作为治疗慢性乙型肝炎的首选药物之一[10-11]，常见的不良反应为引起慢性肾小管损伤、肾功能异常和骨密度下降[12-13]，且有引起Fanconi综合征而改为ETV治疗的病例报告[14-22]。而在2017年刚刚被ESAL推荐为治疗慢性乙型肝炎首选药物之一的TAF，相较于TDF在相关的临床研究中则表现出更好的疗效和安全性[23-25]。临床研究中就蛋白尿和磷酸盐排泄异常发生率方面的数据显示，TAF组比TDF组更低，说明TAF组更不易造成肾脏损伤[25]。另有注册研究显示，无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，TAF治疗48周和96周时，对肾功能和骨转换等指标影响的发生率均显著低于TDF。

4 TAF的临床使用

根据TAF的相关研究建议，有轻度、中度或重度肾功能损害的患者无需调整使用剂量，而ETV和TDF则需要根据患者的肾功能调整使用剂量，但TAF不推荐处于终末期肾脏疾病的患者(肌酐清除率低于15 mL/min)使用。对于轻度肝损伤患者，使用TAF时不需要调整使用剂量，而对于肝硬化失代偿期的患者，使用TAF的安全性和有效性目前尚未确定，故不建议肝硬化失代偿(Child-Pugh B或C)患者使用该药[1]。

根据《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：HBV感染的管理》推荐[2]，以下人群治疗慢性乙型肝炎建议首选TAF或ETV而非TDF：①年龄>60岁患者；②骨病患者，例如长期应用皮质类固醇或其他可引起骨密度降低的药物，脆性骨折史者，骨质疏松症者等；③肾功能不全患者，如eGFR<60 mL/min，尿中白蛋白>30 mg，血磷<2.5 mg/dL及血液透析者。当eGFR<50 mL/min且≥15 mL/min时，ETV和TDF均应调整剂量使用，而TAF则可以维持25 mg/d剂量不变[26]。另外，指南还推荐接受ETV、TDF或TAF治疗时出现部分病毒学应答的患者，多与治疗前极高的病毒载量相关，而非药物抗病毒能力不足。治疗48周部分病毒学应答的患者，若其HBV DNA水平呈进行性下降，可应用同一药物继续治疗；若HBV DNA水平并未进行性下降，应建议转换为另一种药物或联合治疗选择ETV+TDF/TAF，这对进展性肝病患者尤为重要。

5 结语

综上所述，TAF作为治疗慢性乙型肝炎的一线药物，由于其使用剂量远远低于TDF，所以其不良反应的发生率较TDF明显降低，但临床疗效与TDF相当，甚至部分研究显示，其血清HBV DNA的转阴率，HBsAg和HBeAg的转阴率或血清学转换率还略高于TDF。对于年龄大于60岁，骨病及肾功能异常患者，TAF被推荐为治疗慢性乙型肝炎的首选药物。

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