1例婴幼儿双侧供肾移植受者围术期的药学监护＊

张寒娟，杨玉玲，袁冬冬，曾 芳

肾移植是治疗终末期肾病的最佳方法，移植后患者的生活质量及长期存活率明显提高。目前，尿毒症患者对供肾的需求量持续增加，但供肾严重短缺的问题日趋严重，迫切需要增加供肾来源。迫于这种形势，很多肾移植中心开始尝试小儿供肾移植。婴幼儿供肾移植的特殊性要求在围手术期对受者血压的控制和免疫药物的应用更加严格，现通过1例婴幼儿供肾移植案例的分析，探讨临床药师在其药物治疗中的作用。

1 病例资料

患者，女，年龄 16岁，体重 40 kg，体重指数16．9 kg/m2，因“尿毒症”入院，行同种异体肾移植术，无其他基础性疾病。供体为10 d婴儿，心脏死亡器官捐献，供肾采取双肾联合膀胱瓣整块切取法获取。供受者ABO血型相同，淋巴细胞毒交叉实验（complement dependent cytotoxity，CDC）阴性，受者群体反应性抗体 （panel reactive antibodies，PRA）水平＜10%，供受者人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合。

患者11月1日行同种异体肾移植术，术前1 d给予吗替麦考酚酯0．75 g bid po免疫抑制治疗，术前30 min给予抗人T细胞兔免疫球蛋白100 mg静脉滴注；术中缓慢静脉滴注人血白蛋白避免术后失血或手术创伤等原因导致的低蛋白血症；动、静脉吻合前各在血管上注射地尔硫10 mg，避免血管痉挛；肾移植手术开始时静脉滴注甲泼尼龙250 mg，相同剂量在血管吻合口开放前10 min快速滴注；血管吻合口开放后，静脉推注呋塞米注射液200 mg。

术后第1～4天给予抗人T细胞兔免疫球蛋白100 mg免疫诱导治疗；术后第1～2天给予甲泼尼龙500 mg静脉滴注，术后第3天开始给予泼尼松片60 mg，日减5 mg，至20 mg维持；术后第4天开始给予他克莫司3 mg q12h po，免疫抑制方案为他克莫司+吗替麦考酚酯+激素，定期监测他克莫司血药浓度并调整剂量。11月16日，患者体温37．8℃，伴寒战，考虑感染可能，在使用抗菌药物的同时，减少吗替麦考酚的剂量为0．25 mg bid po。11月17日，血肌酐比前1 d升高30 mmol/L，体重增加1kg，他克莫司的血药浓度为 4．5 ng/ml，体温 37．8 ℃，无咳嗽咳痰，给予甲泼尼龙80 mg ivgtt once，增加他克莫司的剂量为早3 mg晚3．5 mg，11月18日，血肌酐降低。

2 药学监护

2.1 免疫抑制用药方案 采用抗人T细胞兔免疫球蛋白诱导联合传统三联疗法并钙调磷酸酶抑制药（CNI）延迟给药方案，术中及术后第1～4天给予抗人T细胞兔免疫球蛋白100 mg免疫诱导治疗，同时使用激素和霉酚酸酯（MMF）。抗人T细胞兔免疫球蛋白应用结束当日或者受者血肌酐＜300 μmol/L时加用他克莫司，形成激素+MMF+他克莫司的传统三联方案。该方案用于婴幼儿供肾移植治疗期间肾功能恢复良好，未出现明显的排斥反应。

2.1.1 诱导治疗用药指导 采用抗人T细胞兔免疫球蛋白作为诱导治疗。但是抗人T细胞兔免疫球蛋白可能会引起血小板和白细胞的减少，临床药师建议如果血小板数目＜50000/μl，不能使用本品，避免其加剧血小板减少，增加出血风险。其他常见的不良反应还包括发热、寒战、头痛、恶心呕吐、心动过速以及过敏反应，如皮疹、红斑、水肿、呼吸困难、咳嗽等，这些症状通常比较容易处置，预防性药物治疗可以减轻这些症状，如出现过敏性休克立即停用本品。

2.1.2 他克莫司用药指导 依据KIDGO指南要求成人肾移植术后3个月内血药浓度一般在5～15 ng/ml。临床药师结合该患者体重40 kg，体重较轻，建议他克莫司谷浓度控制在6～8 ng/ml为宜。

他克莫司治疗窗窄、个体间药物代谢动力学差异大，并主要经过肝细胞色素P450酶系统代谢，药物相互作用对他克莫司浓度的影响显著，特别是地尔硫卓、氟康唑、伏立康唑、五酯胶囊（滴丸），在正常的用法用量下即可使他克莫司浓度显著升高，临床药师建议在必须联合使用时减少他克莫司的剂量，并严密监测血药浓度。同时，及时纠正贫血、有效避免腹泻可以使他克莫司浓度控制更平稳［1］。为保证免疫抑制药的治疗效果，避免食物对药物吸收的影响，告知患者免疫抑制药物需空腹或餐前1 h或餐后 2～3 h服用，避免食用西柚汁或绿豆食品［2］。

2.1.3 急性排斥反应的处理 该患者术后15 d出现发热、血肌酐尿素氮升高，体重增加。患者无咳嗽咳痰，肺部CT无明显炎症改变，排除肺部感染，虽然移植肾彩超显示血流动力指数正常，仍考虑可能是移植肾排斥反应，给予激素小剂量冲击，他克莫司浓度较低给予增加药物剂量，患者症状及时控制，肾功能恢复良好。肾移植患者术后的监护很重要，及时区分感染和排斥症状有利于病情的控制。

2.2 控制血压用药方案

2.2.1 围术期血压控制用药指导 婴幼儿供肾移植围术期管理较一般肾移植复杂，在移植肾开放血流后要注意维持血压的稳定。小儿的基础血压较低，因此供肾能耐受的血压也较低，尤其是3岁以下的供者。移植后血压过高会影响移植肾功能的恢复和引起蛋白尿。Thomusch等［3］总结了78例小儿供肾移植发现婴幼儿供肾在移植后6个月和1年蛋白尿水平明显较成人供肾升高，但术后5年和10年蛋白尿水平与成人供肾接近，并提示小儿供肾早期蛋白尿与高灌注损伤有关。因此婴幼儿供肾移植术后应将受者血压控制在较低的水平，一般收缩压控制在 110～130 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa）［4］。在术中及术后3 d内可采用微泵平稳控制血压，如尼卡地平、乌拉地尔或艾司洛尔联合乌拉地尔泵入，将受者血压控制在理想水平，减少早期高灌注损伤。但是该患者术后第一天出现胸闷气喘，心率加快，氧饱和度下降，使用尼卡地平泵不能有效控制血压。患者无心血管基础疾病，考虑术后大量补液，加上大量激素和抗排斥药物的使用，引起水钠潴留，及时给予呋塞米泵利尿，同时行单纯超滤血液透析，清除体内多余水分，降低心排血量，胸闷气喘症状消失，血压得到很好的控制。

2.2.2 稳定期血压控制用药指导 该患者在手术3 d后，降压药物改为口服降压药贝尼地平，之后并根据患者的心率联合美托洛尔，控制血压。婴幼儿供肾移植受者对血压要求较高，避免血压大幅度波动，在血压稳定后，及时将静脉降压药物过渡到口服药物。钙离子拮抗药（CCB）物能降低肾血管抵抗性，并对他克莫司所致急性肾毒性有良好的拮抗作用［5］，可以改善移植肾的长期预后，指南［6］推荐 CCB类是移植后控制血压的一线药物。贝尼地平为新型二氢吡啶类钙拮抗药，全面阻断3种亚型钙通道（L/N/T），能同等程度地扩张入球小动脉和出球小动脉，使肾小球内压降低，有效保护肾，对于改善移植肾的长期预后具有非常重要的意义［7］。建议肾移植患者尽可能选择对他克莫司浓度影响小的降压药，以保障用药的安全性，可以优选硝苯地平和贝尼地平。

2.3 用药教育 患者肾移植术后每日需服用多种药物，所以用药教育尤其重要。住院期间临床药师强调按时服用免疫抑制药，药物服用需间隔12 h，并需空腹服用，不得随意调整药物剂量和停药。在对患者进行药学监护的同时，临床药师还应在患者出院时，对其进行出院指导，详细罗列出院带药的用法、用量、注意事项及联系方式，教育患者学会自我监测尿量、体温、血压、心率等，并强调定期复查肝肾功，监测他克莫司血药浓度的重要性。

该患者在住院期间未发生肾动静脉血栓，未发生吻合口狭窄及出血等并发症，肾功能恢复良好，血压控制平稳。

参考文献

［1］滕立臣，王长希，陈立中，等．腹泻对肾移植受者他可莫司血药浓度的影响［J］．肾脏病与透析肾移植杂志，2009，18（5）：406-409．

［2］左富姐，王立明，闵敏，等．绿豆食品降低肾移植患者他克莫司血药谷浓度 1 例报告［J］．器官移植，2012，3（2）：106-107．

［3］ THOMUSCH O，TITTELBACH-HELMRICH D，et al．Twentyyear graft survival and graft function analysis by a matched pair study between pediatric en bloc kidney and deceased adult donors grafts［J］．Transplantation，2009，88（7）：920-925．

［4］郭琛，李恒，曾甫清，王振迪．小儿供成人肾移植5例观察研究及文献复习［J］．临床泌尿外科杂志，2016，31（10）：883-885．

［5］ NANKIVELL BJ，BORROWS RJ，FUNG CL，et al．Calcineurin inhibitor nephrotoxicity：Longitudinal assessment by protocol histology［J］．Transplantation，2004，78（4）：557-565．

［6］中华医学会器官移植分会，中国医师协会器官移植医师分会．中国器官移植受者的高血压诊疗指南（2015版）［J］．器官移植杂志，2016，4（5）：4-8．

［7］ TOMINO Y．Renoprotective effects of the L-/T-type calcium channel blocker benidipine in patients with hypertension ［J］．Current Hypertension Reviews，2013，9（2）：108-114．