子宫内膜异位症与其肿瘤标志物相关性的研究进展

郭 豪

子宫内膜异位症（内异症）是妇科比较常见的一种疾病。其发生机制目前尚不清楚。虽然是良性病变，但其有类似恶性肿瘤的生物学行为。其40%以上的高复发率和造成的盆腔不同程度的粘连对女性健康的危害很大，尤其对有生育要求的育龄妇女。当前，对子宫内膜异位症已经有较多有效的治疗方案，包括手术和药物，但总体的治疗效果还是不满意的，尤其对于年轻女性。而且缺乏对病情预判和治疗效果评价有意义的肿瘤标志物。腹腔镜下看到子宫内膜异位症的病灶并活检是子宫内膜异位症诊断的金标准，为了手术治疗前对病情做充分的估计，结合影像学做好充足的术前准备以及履行好对患者的病情告知。妇科医师们都在寻找简单且有效的子宫内膜异位症血清学的辅助诊断方法和监测病情变化的指标。该文通过对子宫内膜异位症的血清学肿瘤标志物检测进行综述。

1 CA125和CA199

CA125作为子宫内异位症判断最常用的肿瘤标志物，特别是在内异症手术治疗后病情的监测起着重要的作用，已被普及用于子宫内膜异位症的诊断和手术效果以及术后复发的判断。多项研究表明：内异症患者血清体内CA125数值与其病情的严重度成正比。Ⅰ和Ⅱ期内异症的CA125数值可以正常，也可以轻微升高，但Ⅲ期和Ⅳ期内异症CA125数值升高比例与Ⅰ期和Ⅱ期内异症CA125数值升高比例对比有明显差异，有统计学意义（P＜0．01）［1］，CA125的数值随子宫内膜异位症的分期越高数值就越高，利于对内异症严重程度的判断。另有研究表明当CA125＞100 IU/ml的时候，就预示内异症以及导致盆腔严重粘连，手术可能损伤肠管，必须术前做好肠道准备［2］。术中要是发现腹水，其腹水中CA125检测数值比其他疾病及正常女性的要增高，腹水中CA125的浓度约为血中的100倍［3］。在不育或有痛经、盆腔痛等临床症状的患者中测定血CA125的升高即应怀疑子宫内膜异位症，需进一步行腹腔镜检查。CA125对于与卵巢上皮癌的诊断也有重要的作用，如何鉴别，有报道：CA125＞140 IU/ml，卵巢癌的发病率明显增高［4］，根据作者临床经验，认为CA125＞300 IU/ml作为临界值判断更合适、有助于区分子宫内膜异位症和卵巢的恶性病变，但也不是绝对的。所以，对于术前CA125＞300 IU/ml，术中未见明显转移病灶，初步考虑良性病变者都应该注意切开标本，观察组织的质地和有无乳头状结构并送冷冻病理切片检查，以防止漏诊。但血清正常值在30 U/ml以下也不能完全排除子宫内膜异位症。CA199同样也作为检测子宫内膜异位症的肿瘤标志物，但其与检测CA125相比较，其特异性和敏感度更低。CA199由消化道肿瘤细胞分泌，血清正常值在38 U/ml以下。在患有某些恶性肿瘤时，CA199的水平明显升高，在妇科癌症中如上皮性卵巢癌，尤其是卵巢黏液性囊腺癌中CA199有较高的表达，与 CA125 表达范围互补［5］；另有研究［6］显示，子宫内膜异位症患者血清CA199水平明显高于无子宫内膜异位症的患者，且与子宫内膜异位症的严重程度相关。研究发现，CA125和CA199二者联合检测，其阳性率明显高于单一检测的阳性率，说明血清CA125、CA199联合检测有利于提高诊断的准确性，对子宫内膜异位症的诊断及严重程度具有重要的临床意义。CA125和CA199联合检测后的敏感性和特异性均较单项检测为高。

2 血清miRNA

miRNA是一种非编码小分子RNA，目前的研究表明，其来源于凋亡或坏死的癌细胞或来源于组织细胞的自动分泌。其功能是对维持机体内环境的稳定。也可以作为肿瘤标志物监测疾病的发生、发展。通过调控导致其靶基因表达异常，从而促进内异症的发生、发展，其中miR-199a、miR-125a和miR-222可作为监测内异症病灶转移的标志物［7］。血清miRNA标志物检测方法简便，成本较低；核糖核酸酶、温度和pH变化对其影响很小，容易保存，所以说miRNA可以作为一种诊断疾病的肿瘤标志物［8］。现在，对于miRNA与子宫内膜内异症二者的关系研究仍然比较少，miRNA作为肿瘤标志物监测内异症的发生、发展及预后的敏感性和特异度还有待更多的临床研究加以证实。

3 细胞因子

细胞因子是一种由免疫原或其他刺激性物质刺激细胞诱导产生的可溶性蛋白质，具有调节炎症吸收以及组织创伤修复等作用，具协同性、拮抗性、高效性等多种生理特点，参与机体的功能调节。大量研究显示［9］，细胞因子可以通过调控炎症的发生和发展，从而达到控制疾病的转归过程，可以作为很多疾病的监测标志物。IL-6、IL-8以及血管内皮生长因子是最常见的细胞因子标志物，研究表明子宫内膜异位症患者IL-6、IL-8表达水平在所有期别都呈上调的趋势，其中IL-8的表达水平在Ⅰ期和Ⅱ期患者明显比Ⅲ期和Ⅳ期的内异症患者的高，但其在子宫内膜的内皮细胞却无表达差异。血管内皮生长因子与子宫膜异位症的发生发展密切相关，它可能是通过刺激组织的淋巴管生长和内膜的淋巴转移从而促进异位内膜的远处转移和种植，所以说血管内皮生长因子与子宫内膜异位症的临床分期密切相关。资料显示：子宫内膜异位症患者血清血管内皮生长因子较正常对照组明显升高［10］，对子宫内膜异位症患者的诊断和远处转移具有一定的诊断价值。

4 DNA甲基化

DNA甲基化是DNA在甲基转化酶的作用下，DNA的双链上选择性的添加了甲基，从而影响了染色质结构、DNA稳定性及DNA与蛋白质的作用方式，达到调节基因表达的作用。研究发现［11］，子宫内膜异位症患者内膜的孕激素受体表达改变以及活性降低是与孕激素受体相关的HOXAIO等基因甲基化的重要原因，甲基化使基因的表达显著降低，导致子宫内膜缺陷，提示其启动子甲基化在子宫内膜异位症的发生发展过程中起重要作用。与正常内膜相比，子宫内膜异位症的DNA甲基转移酶1、3a和3b的mRNA表达水平呈明显降低状态［12］。同时，研究发现这些基因的启动子区域呈高度甲基化状态，可以作为子宫内膜异位症患者诊断的潜在肿瘤标志物。雌、孕激素受体基因的甲基化状态与子宫内膜异位症的发生发展密切相关。由于子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，雌激素可直接作用于异位内膜，也可改变细胞表面黏附因子表达及细胞因子分泌，改变异位内膜组织生长。而启动子区域的DNA甲基化是雌、孕激素受体基因表达沉默的重要机制，可直接作用或通过改变染色体结构抑制转录，导致基因的转录沉默［13］。同时研究合成雌激素必需的细胞类固醇生成因子在子宫内膜异位症患者中呈低甲基化状态，表明与子宫内膜异位症的发生发展密切相关，可能在以后内异症的靶向治疗起到重要的作用。

5 血管内皮生长因子

根据子宫内膜异位症的病因学研究，内异症患者异位内膜病灶周围血管化增生程度是影响病情严重程度的重要素之一，而血管内皮生长因子（VEGF）及其受体是促进周围血管化增生的重要因素，所以VEGF成为内异症治疗中抑制血管生成的关键。Malvezzi等［14］对内异症患者和正常妇女的血清及腹腔液中的VEGF水平进行检测，结果是内异症患者腹腔液、异位内膜及在位内膜细胞中VEGF平均显著高于对照组的妇女，且内异症患者异位和在位内膜的微血管密度也显著高于健康对照妇女，这进一步说明，血管内皮生长因子（VEGF）通过促血管生成在内异症病灶的发生、发展过程中发挥重要作用。最新的一项研究［15］对Ⅲ、Ⅳ期内症患者和非内异症患者血清中VEGF和CA125水平进行比较，ELISA法检测结果显示，内异症患者血清VEGF和CA125平均明显高于非内异症患者，VEGF和CA125在诊断内异症的敏感度分别为 93．3%、70．0%，特异度分别为 96．7%、65．3%，准确率分别为95．0%、85．0%，前者均优于后者；并术后血清 VEGF水平下降幅度远大于CA125［16］。说明VEGF不仅是诊断内异症的敏感指标，还是内异症手术后疗效评价以及监测复发的重要指标。

6 可溶性细胞黏附分子

对内异症患者细胞黏附分子研究发现，子宫内膜细胞产生和分泌的可溶性细胞黏附分子1（sICAM-1）增加［17］。已有研究发现，异位内膜病灶中sICAM-1的转录明显比在位内膜活跃，在位内膜sICAM-1的分泌呈周期性变化，增生期明显高于分泌期，但在异位内膜灶中sICAM-1分泌的周期性变化消失，长时间处于分泌的状态。有研究报道［18］，Ⅰ期和Ⅱ期内异症患者腹腔液中slCAM-1水平与正常妇女比较显示显著升高，而Ⅲ期和Ⅳ期内异症患者slCAM-1水平升高更加明显。目前的研究认为［19］，腹腔内免疫环境的改变对内异症的发生、发展起着关键作用。内异症患者腹腔液中slCAM-1阻断了淋巴细胞功能相关抗原的作用，从而干扰了自然杀伤（NK）细胞的活性及T细胞在异位内膜中所发挥的黏附作用和对异位内膜细胞的吞噬作用，抑制NK细胞介导的细胞毒性反应，使脱落的内膜细胞逃避免疫监视，促进异位内膜的多处转移等。因此，腹腔液中可溶性细胞黏附分子1（sICAM-1）在诊断内异症时有较高的敏感性和特异性，已经成为研究内异症的指标。

7 神经纤维

越来越多的证据显示［20］，内异症患者在位与异位内膜存在异常的神经分布。免疫组化染色已证实，内异症患者异位内膜上有多种神经传导因子的表达，如致痛物质-P、血管活性肠态（VIP）和蛋白基因产物 9．5（PGP 9．5）、神经微丝（NF）、神经生长因子（NGF）及其受体 p75（NGFRp75）和降钙素基因相关肽（CGRP）等。因此，内异症的诊断可以建立在内异症患者异位内膜高密度神经纤维分布的基础上。Kristin 等［21］将检测内膜 PGP 9．5 阳性神经纤维密度用于诊断内异症，并与腹腔镜诊断进行比较，结果发现，通过腹腔镜诊断为内异症的64例患者内膜功能层PGP 9．5阳性神经纤维的平均密度高于对照组，这种方法诊断内异症的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值相对较高。内异症伴疼痛者腹膜病灶中PGP 9．5阳性神经纤维密度及阳性率均显著高于内异症不伴疼痛者和对照组，并且与患者疼痛程度呈正相关关系，所以，内异症患者腹膜病灶中出现PGP 9．5阳性的神经纤维可能只与患者疼痛症状有关，即在内异症患者疼痛触发过程中起重要作用［22］。

8 炎性因子

内异症作为一种慢性炎症性疾病，炎性因子在其发展中有重要作用。C反应蛋白（CRP）、IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子等，炎性因子活性的增加，可以促使子宫内膜与腹膜粘连、新生血管生成等，进一步致内异症的发生、发展。CRP是一种公认的急性炎性标志物，其水平变化可作为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期内异症的辅助诊断手段［23］。炎性因子一方面与多种病原体结合，激活补体系统和中粒细胞、单核细胞、吞噬细胞，引发对入侵细胞的免疫调节用和吞噬作用，而表现炎症反应；另一方面，被激活的免疫细胞释放的多种细胞因子又可促进肝细胞加速合成CRP。许多研究已证实［24］，盆腹腔局部可产生异常的炎性细胞因子IL-1、IL-6和TNF等和趋化因子IL-8、转化生长因子β（TGF）等。也有研究表明，与健康对照组比较，内异症患者腹腔液IL-6表达水平呈上调趋势，对于Ⅰ期和Ⅱ期内异症患者，IL-6表达水平变化用于诊断的敏感度和特异度分别为75．0%和83．3%［25］；同样，Ⅲ期和Ⅳ期内异症患者 IL-6 的表达水平也呈上调趋势。

研究内异症的肿瘤标志物对于存在内异症病灶未能被超声发现的，但是具有慢性盆腔痛及不孕等临床症状的患者的早期诊断有着重要的作用。这其中包括几乎所有的轻中度内异症，部分没有侵犯卵巢和腹膜的中重度内异症。临床上已经将血清及腹腔液中的炎性因子和黏附分子作为内异症诊断、监测以及手术和药物疗效评价的辅助手段，但是单独检测这些指标均缺乏较高的敏感度和特异度，因此，临床应用受到了一定的限制。随着生物技术的不断发展，有望发现更简便、更准确的诊断内异症的分子生物标志物，但是这些新兴的无创性检测手段要真正应用于临床，还需要大规模的基础和临床试验支持。

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