强化孕激素方案辅助应用对先兆早产产妇妊娠时间及围产儿结局的观察

朱名颖，邓月桂

目前早产已成为围产儿死亡的主要原因。世界范围内早产儿死亡人数占围产儿死亡总数的12%～15%[1]；同时早产儿因多器官和系统发育欠成熟，易合并包括智力低下、视力及听力障碍等多种功能障碍，给家庭和社会带来极大负担[2]。如何有效提高先兆早产产妇保胎效果，延长妊娠时间及改善围生儿结局已成为医学界关注的热点之一。临床以往对于先兆早产采用盐酸利托君静脉滴注，可在一定程度降低早产率，但难以从根本上阻断进展环节，而反复应用可能增加药物不良反应风险，无法满足临床需要[3]。近年来孕激素在改善先兆早产产妇母婴结局方面作用逐渐获得认可[4]，但其与盐酸利托君联用能否使产妇获得更佳临床收益尚缺乏相关随机对照研究证实。本研究选取先兆早产产妇100例，分别给予盐酸利托君单用和与烯丙雌醇联用治疗，探讨强化孕激素方案辅助应用对先兆早产产妇妊娠时间、围产儿结局及不良反应的影响。

1 资料与方法

1.1病例选择

1.1.1纳入标准：①符合《早产临床诊断与治疗指南(2014)》诊断标准[5]；②单胎妊娠；③孕周28～33周；④年龄20～40岁；⑤经医院伦理委员会批准，产妇及家属签署知情同意书。

1.1.2排除标准：①胎膜早破；②妊娠期合并症；③甲状腺功能异常；④胎盘功能异常；⑤先天畸形；⑥羊水过少；⑦凝血功能障碍；⑧心、脑、肝、肾功能障碍；⑨临床资料不全。

1.2临床资料 研究对象选取2015年1月—2016年12月解放军第181医院收治的先兆早产产妇100例，根据治疗方法不同分为对照组和观察组，每组各50例。对照组年龄(27.25±3.49)岁；孕周(29.85±2.06)周；宫颈长度为(13.27±4.90)mm；既往早产史14例(28.00%)。观察组年龄(27.40±3.54)岁；孕周(29.77±2.02)周；宫颈长度为(13.21±4.87)mm；既往早产史12例(24.00%)。两组年龄、孕周等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法 对照组给予盐酸利托君(广东先强药业有限公司生产，国药准字：H20067444)100 mg+5%葡萄糖溶液200 ml，滴速设置为0.05 mg/min，每间隔10 min增加0.05 mg/min，待宫缩停止后再继续给药12～18 h，总用药时间<48 h；观察组在对照组基础上加用烯丙雌醇(常州四药制药有限公司生产，国药准字：H20113293)5 mg口服，3/d，直至孕周>36周或分娩。

1.4观察指标 ①记录产妇妊娠时间延长有效率及早产率。其中妊娠时间延长有效判定标准为用药后宫缩停止，宫颈未见缩短，继续妊娠>48 h或7 d[5]。②记录产妇妊娠延长时间、分娩时间及新生儿体重，计算平均值。③新生儿不良结局包括呼吸窘迫综合征、颅内出血、坏死性小肠结肠炎、败血症及死亡；死亡判定标准为死胎孕周≥28周、死产或分娩后7 d内死亡[5]。④记录产妇用药后胸闷、头痛、心动过速及高血糖发生率。

2 结果

2.1两组产妇妊娠时间延长有效率和早产率比较 观察组产妇妊娠时间延长有效率高于对照组，早产率低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组先兆早产产妇妊娠时间延长有效率和早产率比较

注：对照组给予盐酸利托君，观察组在对照组基础上加用烯丙雌醇；与对照组比较，aP<0.05

2.2两组产妇妊娠延长时间、分娩时间及新生儿体重比较 观察组产妇妊娠延长时间、分娩时间长于对照组，新生儿体重大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组先兆早产产妇妊娠延长时间、分娩时间及新生儿体重比较

注：对照组给予盐酸利托君，观察组在对照组基础上加用烯丙雌醇；与对照组比较，aP<0.05

2.3两组新生儿不良结局比较 观察组新生儿呼吸窘迫综合征和颅内出血发生率均低于对照组(P<0.05)。两组坏死性小肠结肠炎、新生儿败血症及病死率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4两组产妇不良反应比较 观察组产妇用药过程中发生不良反应7例(14.00%)，其中头痛、心动过速各2例，高血糖3例；对照组产妇用药过程中不良反应发生8例(16.00%)，其中胸闷、头痛、高血糖各1例，心动过速5例。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组先兆早产新生儿不良结局比较

注：对照组给予盐酸利托君，观察组在对照组基础上加用烯丙雌醇；与对照组比较，aP<0.05

3 讨论

先兆早产是产科常见病与多发病，主要临床表现为妊娠晚期腹部下坠、规律性宫缩，部分合并疼痛或少量阴道出血。宫缩抑制剂是目前早产预防治疗的主要药物之一，可有效避免即刻早产发生，为促进胎肺成熟及为转运孕产妇至上级医院创造了条件[6]。

盐酸利托君属于β2肾上腺素受体激动剂，其在2012年被美国妇产科学会推荐为早产处理一线用药；已有研究显示，其主要通过高效结合子宫平滑肌细胞膜β2肾上腺素能受体，上调细胞内环磷酸腺苷水平，拮抗肌球蛋白轻链激酶活化进程，减轻平滑肌收缩程度，从而达到延缓分娩的目的[7-8]。国外学者报道显示，应用盐酸利托君组较安慰剂组可有效延长先兆早产产妇妊娠时间[9]。但大量临床报道显示，单纯宫缩抑制剂用药>48 h后并未进一步降低产妇早产率，且药物不良反应显著增加，这可能与宫缩抑制剂仅能缓解早产症状，但难以从根本消除早产始动机制有关[10-11]。

近年研究显示[12]，孕激素是稳定先兆早产产妇子宫静止状态关键因素之一，妊娠晚期孕激素功能水平降低则能够刺激正常分娩发动,其在人体内一方面可降低前列腺素合成量，降低子宫平滑肌紧张度，拮抗缩宫素效应;另一方面还能够促进缝隙连接形成，对胎盘促肾上腺皮质激素释放发挥间接抑制作用，这对于延长妊娠时间具有重要意义。国外学者研究亦指出[13]，分娩起动与炎性细胞因子水平存在相关性,人体内合成孕激素能够对炎性细胞因子合成分泌进行调节以维持妊娠状态。

烯丙雌醇是属于17α羟孕激素类药物，可通过高选择性结合孕激素受体和子宫肌层β受体，有效降低子宫收缩程度，促进子宫松弛；同时烯丙雌醇还能够提高胎盘滋养层细胞内分泌活性，改善胎盘功能，增加内源性孕激素合成量和催产素酶活性[14]；而催产素酶已被证实具有降低缩宫素水平，拮抗前列腺素子宫刺激效应及抑制子宫收缩等多种作用[15]。本研究结果显示，观察组妊娠时间延长有效率和早产率显著优于对照组；观察组产妇妊娠延长时间、分娩时间及新生儿体重均优于对照组，提示加用孕激素治疗先兆早产产妇有助于降低早产风险，促进胎儿发育成熟。本研究结果显示，观察组新生儿呼吸窘迫综合征和颅内出血发生率低于对照组，两组坏死性小肠结肠炎发生率、新生儿败血症发生率及病死率比较差异无统计学意义，提示先兆早产产妇给予强化孕激素应用在降低相关并发症风险方面具有优势，与既往文献一致[16]。但因入选样本量过少和单一人群制约，在坏死性小肠结肠炎、新生儿败血症发生率及病死率方面是否存在差异尚有待更大规模研究证实。

已有文献报道[17]，口服烯丙雌生物利用度>95%，用药后2 h即可达到血药浓度峰值，且绝大部分代谢产物经肾脏随尿液排出，药物不良反应较轻。本研究结果显示，两组产妇不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示强化孕激素方案应用并未加重先兆早产产妇药物不良反应，药物安全性值得肯定。以往报道显示[18]，孕激素应用可能增加产妇妊娠期胰岛素抵抗和糖尿病发生风险，但本研究中并未证实此结论，笔者认为这可能与孕激素使用时间、剂型及剂量存在差异有关。

综上所述，强化孕激素方案辅助应用于先兆早产产妇可有效提高保胎效果，延长妊娠时间，降低早产风险，改善围生儿不良结局，且未增加药物不良反应发生概率。

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