磁共振成像联合血清缺氧诱导因子-1诊断新生儿缺血缺氧性脑病的价值

卢林民,宋学栋,罗 宁

新生儿缺血缺氧性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy， HIE)病死率和致残率极高，其主要病理表现为脑水肿和脑细胞坏死，早期诊断和及时有效的干预是改善患儿预后的前提条件。目前，HIE的主要诊断方案以临床表现为主，辅助以脑电图、B超、CT、磁共振成像(MRI)等医技检查。既往报道指出，由于MRI软组织分辨率高，对脑水肿、脑出血和脑梗死敏感，对HIE的评估准确性较其他影像学手段应用优势更为突出；加之MRI无辐射，安全性高，尤其适用于新生儿颅内疾病的临床诊断[1]。目前，其主要应用瓶颈在于对轻度HIE的临床检出率不理想[2]。众所周知，血清学标志物的联合应用可增加临床诊断的准确性。本研究探讨MRI联合血清缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1， HIF-1)对HIE的诊断价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取柳州市妇幼保健院2014年12月—2016年12月收治的HIE 163例，男88例，女75例；日龄1～5(3.5±0.7)d。纳入标准：①经临床和影像学综合确诊为HIE；②MRI资料齐全，且留有外周血血清样本。排除标准：①自身免疫性疾病；②高胆红素血症；③先天性遗传病；④急性重症感染患儿；⑤发育不全等。临床诊断与分度标准：根据中华医学会儿科学分会新生儿学组提出的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》[3]分为轻度59例，中度60例和重度44例。

1.2诊断方法

1.2.1MRI诊断方法：采用菲利浦1.5磁共振成像仪，应用快速自旋回波序列获取 T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列图像。脑水肿、脑梗死、脑缺血、脑出血等结果判断参照中华医学会儿科学分会新生儿学组提出的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》。MRI分度[4]：①轻度：皮层(下)白质T1WI条状、点状高信号，或皮层下“雪花”状高信号区，伴或不伴蛛网膜下腔少量出血；②中度：深部白质点状T1WI稍高信号，脑室边缘条状高信号，并伴局限性脑水肿；③重度：除有中度表现外，出现基底节区及丘脑T1WI高信号，正常髓鞘化障碍，或弥漫性脑水肿，或明显脑出血信号等等。

1.2.2HIF-1检测方法：本研究纳入患儿均有血清储备，采用全自动生化免疫分析仪(德国贝克曼库尔特，型号：AU5800)和酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(上海杜桥生物科技有限公司)测定血清HIF-1水平。

2 结果

2.1MRI对HIE不同严重程度的检出率 MRI的总检查率为98.8%，漏诊2例均为轻度病例，与临床分度的符合率为71.2%，其中符合度差的病例主要是轻度和中度患者。见表1。典型MRI病例见图1～3。

表1 163例缺血缺氧性脑病患儿临床诊断分度与MRI分度比较

2.2MRI对颅内出血的检出率 本组共163例患者，颅内出血57例，检出率为35.0%。以主要出血部位进行统计，MRI对合并颅内出血的检出率为73.7%。见表2。

2.3HIE患儿不同临床分度和类型与HIF-1的关系 随着HIE临床分度的加重，患儿血清HIF-1水平逐渐增高，其中中度高于轻度，重度高于中度(P<0.01)。不同病变类型血清HIF-1水平明显不同(F=288.351，P<0.05)；合并基底节损伤高于单纯脑水肿，合并颅内出血高于合并基底节损伤(P<0.05)。见表3。

表2 57例缺血缺氧性脑病患儿颅内出血的MRI检出结果比较

表3 不同临床分度和类型缺血缺氧性脑病患儿血清HIF-1水平比较

注：与轻度脑水肿比较,aP<0.05，与中度脑水肿比较,cP<0.05，与单纯脑水肿比较,eP<0.05，与合并基底节损伤比较,gP<0.05

2.4中重度HIE和合并脑出血者血清HIF-1水平的诊断价值 根据ROC曲线分析可以得知，HIF-1最佳工作点分别为2.585 ng/ml和3.015 ng/ml。以该工作点为标准，血清HIF-1诊断中重度HIE的敏感性为0.600、特异度为0.528；诊断脑出血的敏感度为0.660、特异度为0.575；以血清HIF-1≥2.585 ng/ml为中重度HIE，以HIF-1≥3.015 ng/ml为颅内出血患者，与MRI联合诊断，与临床分度的符合率为82.2%，对颅内出血的诊出率为84.2%，二者均有升高。见图4。

图4 血清HIF-1水平诊断中重度缺血缺氧性脑病和脑出血的ROC曲线

3 讨论

HIE的主要病因是围生期窒息，其病理基础为脑缺氧，ATP供给不足，导致神经细胞通透性改变，引发脑水肿、脑缺血和神经元坏死，甚至损伤脑实质，诱发脑出血。脑水肿和脑出血的严重程度直接关系到HIE严重程度[4]。MRI分辨率高，对脑水肿、脑缺血等敏感性高，且具有无创、无辐射的优点，部分学者指出借助于MRI重复测量，可较好的分析缺血缺氧性脑病的演变过程，对HIE的病理研究意义重大[5-7]。

本研究结果显示，MRI对HIE总检出率为98.8%，仅有2例轻度病变发生漏诊，与国内相关报道一致[8-9]，均证实MRI针对HIE具有极高的准确性，MRI能够清晰、准确地显示颅脑解剖结构，颅内物质能量代谢障碍、神经元损伤以及脑髓鞘化形成均有相对典型的MRI特征。本研究结果显示，MRI分度与临床分度的符合率仅71.2%，进一步分析结果显示，MRI重度与临床重度的符合率高达97.7%，考虑符合度差的主要是轻度和中度患者。本研究中颅内出血率为35.0%，MRI检出率为73.7%。与武建利等[10]研究结果一致，提示MRI对颅内出血的敏感性不够理想。轻中度HIE的脑动脉供血薄弱区域主要是分水岭区，即大脑前、中动脉即大脑中后动脉交界区，一旦发生脑损伤，该地区最容易发生缺血性病变，随着病情进展，才会出现脑萎缩和胶质增生，一旦发生明显的软组织病变，提示病情已发展到了严重阶段[11-13]。MRI对颅内出血敏感性相对较差，而对软组织病变敏感性高，这可能是其对重度HIE诊出率高，但对轻中度HIE缺乏敏感性的重要原因之一。

分子生物学病理诊断技术的发展有效地提高了疾病的诊断效率[14-15]，血清学标志物和影像学联检的方法是提高疾病诊断准确性的一个重要措施。研究表明，血清学标志物的出现往往先于组织学病变，能够在疾病早期或轻度病变时发现危险信号，弥补了MRI诊断轻度和中度病变的局限性[16-18]。HIF-1是目前已知的最关键缺氧感受因子之一，在脑缺氧的情况下，可激活100多种下游因子的表达。柳宇等[19]指出，适量HIF-1可通过促进血管生成，神经元再生及抵抗神经元凋亡等作用缓解缺血缺氧性损伤；而在某些病理条件下，HIF-1大量生成，刺激白介素1(IL-1)、IL-6及肿瘤坏死因子α等炎性介质的释放，可能诱发瀑布级联反应，故对各种以缺血缺氧性损伤为病理基础的疾病均有较高诊断价值。文献报道，在全脑缺血、局灶性脑缺血及新生儿脑缺血模型中均发现HIF-1的高表达，并证实其水平与发病程度密切相关[20-21]。

本研究ROC分析结果显示，血清HIF-1水平对中重度HIE和脑出血均有较好的鉴别价值，与MRI联合诊断，HIE和脑出血诊断符合率均有升高。证实血清HIF-1具有良好的应用前景。需要注意的是，HIF-1还具有一定的时相性，在脑缺血缺氧性损伤大鼠模型的研究中，有学者发现缺氧6～24 h，HIF-1呈明显升高的趋势，36 h后开始下降，48 h后可能低于检测限；而在48 h后，HIF-1可能再次升高并持续数天[22]。因此，HIF-1的应用还需考虑到发病时间，本研究得出的最佳工作点并不具有普遍适用性，还需要与检测时间关联，做更加严谨的研究。

综上所述，MRI诊断与血清HIF-1水平联合检测HIE可提高诊断效能，弥补MRI对轻度HIE和脑出血诊断的不足。

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