血清胎球蛋白A在慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病患者中的诊断价值

左苏妮，罗 丹，王文军（西南医科大学附属医院呼吸内二科，四川泸州646000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续呼吸症状和气流受限为特征疾病，常合并心血管疾病（CVD），主要是高血压、缺血性心脏病、心力衰竭、心房颤动[1]，系统性炎症是COPD患者合并CVD的主要发病机制。COPD合并CVD时，超敏C反应蛋白（hs⁃CRP）、肿瘤坏死因子 α（TNF⁃α）等炎症介质表达水平升高。Fetuin⁃A在炎性反应中是一种负向调控蛋白，与多种慢性炎症性疾病相关。既往研究表明，Fetuin⁃A在COPD及CVD患者中表达水平下降，Fetuin⁃A可作为一种生物标志物用于COPD病情急性加重的判别[2]。但目前尚未发现Fetuin⁃A在COPD合并CVD中的研究，为此，本研究观察Fetuin⁃A在COPD合并CVD患者的表达水平，探讨Fetuin⁃A在COPD合并CVD的临床诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入者来自2015年9月至2017年5月在西南医科大学附属医院呼吸内科、心血管内科住院患者及健康体检中心人群，收集所有研究对象的一般资料：性别、年龄、身高、体质量指数、吸烟指数、当前吸烟情况。纳入标准：（1）年龄 50～85 岁；（2）COPD 纳入者有肺功能作为诊断依据；（3）高血压诊断符合《中国高血压基层管理指南（2014年修订版）》[3]；（4）缺血性心脏病纳入者均行冠脉造影提示冠心病；（5）心力衰竭纳入者符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014》[4]；（6）心房颤动纳入者有心电图作为诊断依据。排除标准：（1）其他已知病因的引起气流受限的疾病，如支气管哮喘、肺结核、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性支气管炎、肺纤维化、职业暴露相关性肺病等；（2）肝肾功能异常；（3）各种恶性肿瘤；（4）糖尿病；（5）获得性免疫缺陷综合征；（6）资料不完善者；（7）不配合者及失访者。最终纳入标准：（1）COPD 合并 CVD（COPD+CVD 组）52例，包括COPD合并高血压病10例，COPD合并缺血性心脏病5例，COPD合并2种及2种以上CVD 37例（包括高血压、缺血性心脏病、心力衰竭、心房颤动）。（2）单纯 COPD 未合并 CVD（COPD 组）36例。（3）单纯CVD未合并COPD（CVD组）34例。（4）健康成人组（健康组）40例，既往及此次体检均未发现COPD、CVD等疾病。本研究符合人体试验伦理学标准，并得到医院伦理委员会的批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清标本的收集 所有纳入的COPD、CVD和COPD合并CVD患者于稳定期抽取轴静脉血4 mL，健康组于体检中心抽取轴静脉血4 mL，用离心机分离血清，血清标本存放在-80℃的环境中待测。

1.2.2 血清 Fetuin⁃A、hs⁃CRP、TNF⁃α 水平的检测 应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测，试剂盒购于上海西唐生物科技有限公司，按试剂盒操作说明进行检测。

1.2.3 颈动脉内膜中层厚原则（CCA⁃IMT）测定 采用西南医科大学附属医院彩色多普勒超声诊断仪，所有扫描由同一台超声仪及同一位超声科医生完成，重复检测2次，取平均值。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，正态分布数据以±s表示，非正态分布数据以中位数（四分位数间距）描述；两组间符合正态分布方差齐独立样本t检验，不符合正态分布予以Mann⁃WhitneyU检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。血清Fetuin⁃A和COPD合并CVD参量之间的联系采用Pearson相关系数进行评估。Fetuin⁃A对于COPD合并CVD的诊断价值采用受试者工作特征曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）进行评估，AUC＞0.5有诊断价值，当约登指数最大时Fetuin⁃A的值为临界值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 四组受试者一般资料及血清Fetuin⁃A水平比较 四组受试者年龄、性别、体重指数、吸烟指数、当前持续吸烟者比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。与健康组比较，COPD组、CVD组及COPD+CVD组血清Fetuin⁃A水平降低，差异均有统计学意义（Z=3.416、4.675、6.262，P＜0.01），见表 1。

2.2 COPD+CVD组、COPD组一般资料及CCA⁃IMT、血清 TNF⁃a、hs⁃CRP、Fetuin⁃A 水平比较 与 COPD 组比较，COPD+CVD 组 CCA⁃IMT 增加、血清 TNF⁃a水平升高，hs⁃CRP水平升高、血清 Fetuin⁃A 水平降低，差异均有统计学意义（t＝6.625、3.900，P＜0.01；Z=3.989、4.876，P＜0.01）。见表 2。

表1 四组一般资料及血清Fetuin⁃A水平比较

表2 COPD+CVD、COPD组一般资料及CCA⁃IMT、血清TNF⁃α、hs⁃CRP、Fetuin⁃A水平比较

2.3 血清Fetuin⁃A与COPD、CVD参量的相关性分析 血清Fetuin⁃A与年龄、性别、体质量指数、吸烟指数、当前是否持续吸烟之间无相关性（P＞0.05）；Fetuin⁃A 与 CCA⁃IMT、TNF⁃α、hs⁃CRP 均呈负相关（r=-0.490、-0.326、-0.519，P＜0.01 或 0.05）。见表 3。

表3 血清Fetuin⁃A与COPD、CVD参量的相关性分析

2.4 血清 Fetuin⁃A 与 TNF⁃α、hs⁃CRP 之间的相关性分析 血清Fetuin⁃A与TNF⁃α间存在线性相关性，R2=0.197，见图 1；血清 Fetuin⁃A 与 hs⁃CRP 间存在线性关系，R2=0.458。见图 2。

图1 Fetuin⁃A与TNF⁃α的线性关系

图2 Fetuin⁃A与hs⁃CRP的线性关系

2.5 血清Fetuin⁃A在COPD合并CVD患者中的预测价值评估 绘制ROC曲线，以COPD患者及COPD合并CVD者为分析人群，血清Fetuin⁃A的AUC为0.807（95%CI0.717～0.897，P＜0.01），当约登指数（特异性+敏感度-1）最大时（0.537），此时敏感度为 0.806，特异性为0.731，Fetuin⁃A 值为 40.8 ng/mL。见图 3。

图3 COPD合并CVD患者血清Fetuin⁃A ROC曲线

3 讨 论

CVD是COPD常见的合并症，50%的COPD住院治疗是因为CVD，CVD占COPD患者死亡的22%，是导致轻度至中度COPD死亡的第二大原因[5]。同时，COPD合并CVD使心血管死亡的风险增加了2～3倍[6]。目前认为，系统性炎症[7]是COPD合并CVD的重要发病机制，血液中 hs⁃CRP、TNF⁃α、IL⁃6 等炎性细胞因子表达水平升高。Fetuin⁃A是一种主要由肝脏分泌的多功能糖蛋白[8]，具有对抗炎、钙化抑制物、胰岛素抵抗、抑制肠肿瘤的生长等生物学功能[9]。在COPD、CVD、慢性肾脏病等炎症性疾病和异位钙化中[10⁃11]，血清Fetuin⁃A表达水平降低，故推测Fetuin⁃A的抗炎、抑制钙化作用可能与COPD合并CVD相关。

MINAS等[2]发现，COPD患者的血清Fetuin⁃A呈现出更低的水平，提出Fetuin⁃A在预测COPD急性加重是一种可重复性的生物标志物。Nurses′Health Study的研究结果显示，当CRP水平高时，高Fetuin⁃A水平与低心血管风险相关[12]。本研究与上述研究结果一致，血清 Fetuin⁃A在COPD、CVD组水平较健康组下降。与COPD比较，当COPD合并CVD时，CCA⁃IMT增加、Fetuin⁃A水平降低，相关性分析发现Fetuin⁃A与CCA⁃IMT呈显著负相关。众所周知，颈动脉内膜增厚是心血管的独立危险因素。由此可见，低水平的血清Fetuin⁃A与COPD合并CVD发生、发展相关。

与 COPD 组比较，hs⁃CRP、TNF⁃α 水平在 COPD 合并CVD中高表达，说明合并CVD的COPD患者全身炎症反应更重。Fetuin⁃A可使巨噬细胞失活，抑制巨噬细胞释放TNF⁃α等炎症因子，从而减轻炎性反应；同时，提高细胞摄取阳离子抑制剂的能力以减轻TNF⁃α等炎症因子对细胞的损害；此外，Fetuin⁃A与去唾液酸蛋白受体结合，从而抑制促炎性细胞因子mRNA的转位[7，13⁃14]。近年来，炎症已被确立为血管钙化的关键推动者，而异位血管钙化是CVD的主要病因，Fetuin⁃A已被确定为组织钙化的主要抑制剂，Fetuin⁃A与钙和磷形成稳定的胶体复合物，抑制循环盐沉淀中可能有一半是由Fetuin⁃A发挥的作用[15]。在慢性肾脏病的研究中发现普遍存在“微炎症状态”，血清Fetuin⁃A降低，Fetuin⁃A 与“微炎症状态”相关[10]。本研究中，COPD 合并CVD患者中，也存在“系统性炎症状态”，发现低水平血清 Fetuin⁃A，且 Fetuin⁃A 与 hs⁃CRP、TNF⁃α 间呈显著负相关，说明Fetuin⁃A对于COPD合并CVD的全身炎症反应有一定的抑制作用。

迄今为止，临床上缺少一种特异度高并被大家广泛接受的临床标志物用于COPD合并CVD的病情判别，故寻找新的生物标志物用于COPD合并CVD的诊断显得尤为重要。COPD合并CVD中血清Fetuin⁃A的ROC的AUC为0.807，说明Fetuin⁃A作为一种临床标志物用于评估COPD是否合并CVD具有潜在的价值，约登指数最大时，Fetuin⁃A值为40.8 ng/mL，提示当Fetuin⁃A值低于40.8 ng/mL时，临床上COPD合并CVD的可能性大。

综上所述，Fetuin⁃A抗炎、抑制钙化等生物学功能，可能参与COPD合并CVD的发生、发展过程，可作为临床评估COPD是否合并CVD的一种生物标志物。但本研究病例数少，且只探讨了Fetuin⁃A的诊断价值，以后需要更多的、大样本的研究来证实Fetuin⁃A在COPD合并CVD中的价值。

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