地屈孕酮结合芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症的临床效果及对血清CA125、MMP-3、VEGF的影响

任红娟 王学博 孙 丽

河南省南阳市中心医院(473000)

子宫内膜异位症发病机制目前尚未完全明确，学界有子宫内膜种植学说、淋巴及血管播散学说及体腔上皮化生学说等观点，免疫、血管形成、内分泌等因素也与该症有密切相关性[1]。子宫内膜异位症可引发多种症状及体征，需采用有效方法消除病灶，改善症状，恢复生育功能。地屈孕酮作为孕激素药物，对子宫内膜异位症有一定治疗效果，但作用机制单一，部分患者难以达到满意疗效。芳香化酶抑制剂是临床新型药物，本研究将其与地屈孕酮联合应用于子宫内膜异位症治疗，观察其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年10月-2017年10月本院收治的子宫内膜异位症患者为研究对象。纳入标准：6个月内无激素类药物使用史；年龄≥18岁；符合子宫内膜异位症诊断标准[2]，经腹腔镜检查确诊；存在盆腔疼痛、月经异常等症状；有生育需求；患者对本研究知情且同意。排除标准：对本研究药物有过敏史；不明原因阴道出血者；妊娠期、哺乳期女性；合并其他妇科疾病者；肾、肝、肺、心等重要脏器严重功能不全者；有盆腔手术史者；精神疾病患者；血液系统疾病患者。研究经本院伦理委员会审查并批准，以随机数字表法分组。

1.2 方法

两组均接受腹腔镜手术治疗，对照组术后第2d开始给予地屈孕酮(荷兰AbbottBiologicalsB.V.)口服，10mg/次， 1次/d，连续服用6个月。观察组在对照组治疗基础上，加用来曲唑(瑞士，Novartis Pharma Stein AG)口服，2.5mg/次，1次/d，连续服用6个月。

1.3 观察指标

参考相关标准[3]判定治疗效果：①显效，盆腔疼痛、月经异常等症状消失；②有效，盆腔疼痛、月经异常等症状明显改善；③无效，上述症状无变化甚至加重。总有效=有效+显效。分别于治疗前、治疗6个月后，抽取空腹静脉血离心取血清，采用酶联免疫吸附试验检测糖类抗原125(CA125)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、血管内皮生长因子(VEGF)水平(试剂盒为北京贝尔生物工程有限公司生产)。以电化学发光法对测定促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)水平(瑞士罗氏Cobas e 601型电化学发光分析仪)。观察用药期间两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

观察组52例，年龄(33.8±4.9)岁(21～43岁)，病程(3.6±0.5)年(0.5～7年)；临床分期：临床分期Ⅲ期38例，，Ⅳ期14例。观察组52例，年龄(33.8±4.8)岁(19～44岁)，病程(3.6±0. 5)年(0.6～6年)；临床分期Ⅲ期39例，Ⅳ期13例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 治疗效果

观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗效果比较[例(%)]

2.3 血清CA125、MMP-3、VEGF水平

治疗前，两组血清CA125、MMP-3、VEGF水平组间比较无差异(P>0.05)，治疗后两组均有下降，且观察组低于同期对照组(P<0.05)，见表2。

2.4 性激素水平

治疗前，两组性激素水平组间对比无差异(P>0.05)，治疗后两组均有下降，且观察组低于同期对照组(P<0.05)，见表3。

2.5 不良反应发生率

用药期间观察组与对照组不良反应发生率未见统计学差异(P>0.05)，见表4。

表2 两组治疗前后血清相关指标水平对比±s)

a与本组治疗前对比P<0.05

表3 两组治疗前后血清性激素水平对比±s)

a与本组治疗前对比P<0.05

表4 两组用药期间不良反应发生率对比[例(%)]

3 讨论

子宫内膜异位症是临床较常见妇科疾病，可引发盆腔疼痛、不孕、月经异常、盆腔包块等症状，且复发性及侵袭性较强，需及时诊治[4]。手术虽能切除病灶，但复发率高，近年来子宫内膜异位症治疗观念已转变为“综合治疗、缓解症状、改善生育”，因此术后应用药物配合治疗具有重要意义[5]。

临床治疗子宫内膜异位症可用药物较多，包括高效孕激素、非甾体抗炎药、促性腺激素释放激素激动剂、口服避孕药、芳香化酶抑制剂及雄激素衍生物等，但尚无标准化方案，合理选择治疗药物至关重要。地屈孕酮属生理性孕激素药物，可对异位内膜生长产生抑制作用[6]。有研究指出，地屈孕酮与孕酮具有相近结构，可显著增强机体上皮细胞内自噬活性，可在不影响排卵功能及正常内膜生长情况下，促进异位内膜萎缩[7]。但由于子宫内膜异位症侵袭性较强，单纯应用地屈孕酮难以达到满意疗效。

为进一步探寻子宫内膜异位症最佳治疗方案，本研究将芳香化酶抑制剂与地屈孕酮联合，结果显示治疗总有效率达到94.23%，显著高于单独用药的对照组，提示两种药物联合治疗子宫内膜异位症效果确切。子宫内膜异位症属雌激素依赖性疾病，芳香化酶抑制剂为CYP19基因产物，可通过抑制芳香化酶合成，减少雄烯二酮、睾酮等雄激素向雌激素转化，从而降低体内雌激素水平，使子宫内膜上皮组织生长受限，促进异位子宫内膜细胞凋亡，最终达到治疗目的；同时芳香化酶抑制剂可抑制前列腺素-芳香化酶-雌激素间正反馈循环，使前列腺素E2水平降低，从而缓解相关疼痛[8-11]。地屈孕酮与芳香化酶抑制剂作用机制不同，两者结合可发挥协同效应，增强治疗效果。本研究所用的来曲唑属第三代芳香化酶抑制剂，其体内活性高，吸收完全，具有高选择性，不影响盐皮质激素、糖皮质激素等，且无明显毒副作用及致癌作用，应用价值较高。

FSH、E2、LH等性激素在子宫内膜异位症发生、发展中起重要作用，其能对子宫内膜间质及腺体分泌期改变产生促进作用，从而加快新生血管形成，造成病情持续性进展。因此，检测FSH、E2、LH，不仅可评估病情严重程度，且对疗效判断有指导作用。本研究中，观察组治疗后FSH、E2、LH水平明显低于对照组，提示地屈孕酮结合芳香化酶抑制剂能有效调节子宫内膜异位症患者性激素水平。本研究还发现，两组患者治疗前血清CA125、MMP-3、VEGF表达异常，而观察组治疗后上述指标改善情况明显优于对照组，其原因与地屈孕酮结合芳香化酶抑制剂能有效阻止病情发展，减少病灶活性有关。VEGF作为促血管生成因子，可改变细胞外基质成分，增加微血管通透性，对异位子宫内膜新生血管形成有促进作用；CA125为高分子糖蛋白，中、重度子宫内膜异位症患者血清CA125水平明显升高；MMP-3可对细胞外基质及其他细胞外基质成分产生降解作用，增加毛细血管通透性 ，促进异位内膜种植、生长[12-15]。本研究中，观察组不良反应发生率与对照组无明显差异，所有不良反应均可自行消除，表明地屈孕酮结合芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症具有良好的安全性。

综上所述，在子宫内膜异位症治疗中，地屈孕酮与芳香化酶抑制剂联合应用可取得满意效果，且安全性良好，具有较好的临床应用价值。