sFlt-1，PlGF和多普勒超声在预测子痫前期的价值分析

赵继华 魏艳会 郭 莉*

1. 陕西省澄城县医院(715200)；2. 陕西省核工业215医院

子痫前期(PE)主要由于胎盘发育异常，出现血管内层功能障碍和血管痉挛等特征[1]。世界卫生组织报告，每年有超过100 000人因此而死亡，且在发展中国家居多[2]。因此，准确预测和快速诊断子痫前期对于妊娠期妇女具有非常重要的意义[3]。目前，对子痫前期的发病机理仍未明确，主要认为胎盘发育过程出现不良状况，而胎盘的细胞因子是影响胎盘正常发育的重要因素[4-5]。有学者对中国女性进行临床研究，发现妊娠早期血清胎盘生长因子(P1GF)含量较低的妇女发展为子痫前期的比例较高，血清可溶性络氨酸激酶受体1(sFlt1-1)的含量无统计学意义[6]。多普勒超声是临床上预测子痫前期的重要手段，预测敏感性和特异性较高。目前为止，对中国子痫前期高危人群妊娠期，探索各类标志物诊断效能的研究仍存在较大的空缺。本研究选择可能罹患子痫前期高危孕妇，探讨sFlt1，PlGF和sFlt-1/PlGF值以及多普勒超声检测在子痫前期诊断中的临床价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取本院2012年1月-2015年12月就诊于妇产科的妊娠期妇女进行前瞻性研究。纳入标准：自妊娠20周至分娩均在本院进行检查和治疗的孕妇；孕龄>20周，合并妊娠期高血压或有子痫前期病史、子痫前期家族史、头痛、上腹痛、糖尿病等可能引起子痫前期的特征之一。排除标准：患有慢性高血压、前置胎盘、羊水过少、胎盘早剥、脑卒中、染色体异常以及肾功能不全等合并症。本研究经本院伦理道德委员会审核批准通过，所有研究对象或家属知情并同意参与本研究。

1.2 分组

符合纳入标准孕妇测定其血压和尿蛋白浓度，依照血压和尿蛋白浓度分组：第1组正常孕妇，指妊娠期血压和尿蛋白浓度正常的孕妇；第2组妊娠期高血压孕妇，指妊娠期仅血压异常的孕妇；第3组轻度子痫前期孕妇，指妊娠期收缩压140～160mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压9～110mmHg，且尿蛋白浓度异常的孕妇；第4组重度子痫前期孕妇，指妊娠期收缩压≥160mmHg，和(或)舒张压≥110mmHg，且尿蛋白浓度异常的孕妇。

1.3 检测方法

在妊娠20～28周，抽取外周静脉血5ml，室温保存1h后离心，取上清，-80℃冷藏待测。按酶联反应吸附试验试剂盒(武汉博士德公司)操作说明书操作，检测样本中sFlt-1、PlGF的浓度，所有样品均在同一实验室同一次实验中完成。 多普勒超声测定孕妇子宫动脉搏动指数(PI)，使用百盛公司AU-4000和GE公司的system five超声诊断仪，探头频率3.5～5.0MHz。

1.4 观察指标

①血压：妊娠期20周后每月测量1次，每次测量2次，间隔6h，取平均值；②收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg为异常； ③尿蛋白含量：妊娠期20周后每月测量1次，≥0.3g/24h为异常；④血管生成因子：sFlt-1，PlGF，sFlt-1/PlGF；⑤PI：在妊娠20～24周，利用多普勒超声选取连续3个稳定且形态相近的子宫动脉血流频谱。

1.5 统计学处理

采用SPSS 18.0软件统计分析数据。分类数据采用频数和百分比表示，使用卡方检验比较组间差异；采用独立样本t检验比较正常孕妇与子痫前期患者的血管生成因子sFlt-1，PlGF，sFlt-1/PlGF值和PI值的差异；基于Spearman相关分析，探索子痫前期的严重程度和各因子的相关关系，利用受试者工作特征曲线(ROC曲线)和logistic回归分析，评估sFlt-1，PlGF和sFlt-1/PlGF值以及多普勒超声检测对子痫前期的诊断效能。以P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

纳入对象527例，孕周(32.1±1.8)周，年龄(27.3±4.9)岁。第1组276例，第2组72例，第3组52例，第4组127例。子痫前期共计179例。

2.2 子痫前期严重程度与各检测值相关性

sFlt-1、PlGF，sFlt-1/PlGF以及PI值与孕妇子痫前期的严重程度存在相关性(r=0.46，P<0.01；r=-0.36，P<0.01；r=0.49，P<0.01；r=0.11，P<0.05)。其中sFlt-1、sFlt-1/PlGF和PI值与子痫前期严重程度呈正相关关系，而PlGF含量与子痫前期严重程度呈负相关关系。见图1。

图1 子痫前期不同严重程度与各检测值相关性分析

2.3 各检测值与妊娠期子痫前期的关系

正常孕妇的sFlt-1、 sFlt-1/PlGF和PI值均低于子痫前期患者(t=4.39，P<0.01；t=9.17，P<0.01；t=2.05，P=0.042)，而PlGF含量高于子痫前期患者(t=4.63，P<0.01)(表1)。

表1 两组各检测值比较±s)

两组比较*P<0.01**P<0.05

2.4 各检测值预测子痫前期的诊断效能

图2为sFlt-1，PlGF和sFlt-1/PlGF对子痫前期预测的ROC曲线。其中sFlt-1的AUG为0.68(95% CI 0.62～0.92)，测定的敏感度和特异度分别为63%和71%；PlGF的AUG为0.65(95% CI为0.35～0.72)，敏感度和特异度分别为69%和58%；sFlt-1/PlGF的ROC曲线AUG为0.74(95% CI 0.37～0.75)，敏感度和特异度分别为78%和69%。

2.5 PI联合指标检测诊断子痫前期效能

选择正常组和子痫前期组，logistic回归分析影响子痫前期发生的相关因素。此回归模型的定性因变量为子痫前期，诊断为子痫前期时取值为1，正常组取值为0。结果显示sFlt-1、PI和sFlt-1/PlGF值综合诊断子痫前期的价值较高，诊断效能达84.3%(表2)。

图2 各检测值对子痫前期预测的ROC曲线

变量 βOR95%CIWaldχ2sFlt10.95 2.582.18～3.12 2.55∗PlGF0.170.850.16 ～1.321.22sFlt1/PlGF1.946.985.10～7.953.46∗PI1.25 3.50 2.20～4.484.06∗

*P<0.01

3 讨论

sFlt-1血管生成因子，与血管内皮生长因子(VEGF)具有很强的相关性，在正常孕妇妊娠期含量相对稳定，到妊娠中后期呈现线性增长，但子痫前期患者含量会迅速增加，而影响VEGF的正常功能[4，7]。本研究结果显示子痫前期孕妇血清sFlt-1含量高于正常孕妇，且随严重程度而增加呈正相关性。

对于子痫前期发生机理的探究，血管生成因子以及受体是重要的一部分[9]。两者间比值异常是子痫前期发病的重要因素且灵敏度较高。理论上 PlGF与sFlt-1结合，取代了VEGF，从而导致PlGF与VEGFR-2结合，刺激血管再生，引起子痫前期发生，即PlGF和VEGF竞争同一受体[10]。研究表明在妊娠期间，PlGF含量呈先增加后减少的趋势，但子痫前期孕妇在妊娠早期PlGF含量低于正常孕妇，且在sFlt-1含量增加后，子痫前期确诊前，其含量降低至最低[11]。本研究结果也显示，相较于正常孕妇,子痫前期患者的PlGF含量较低，且随着子痫前期严重程度的增加呈现负相关性。本研究中sFlt-1和PlGF含量与之前的研究存在一定偏差[8]，可能是本研究纳入对象年龄和妊娠期偏大有关。

由于sFlt-1和PlGF随着子痫前期的严重程度呈现不同的相关性，因此，其比值在子痫前期的预测中具有较低的误诊率和更高的OR值。sFlt-1/PlGF在子痫前期的诊断中较为准确，尤其是对于早发型子痫前期，目前常用的截断值为85%，有研究显示其比值的AUG为0.95左右，具有较高的敏感性和特异性[12]。本研究子痫前期患者的sFlt-1/PlGF值高于正常孕妇，且随着子痫前期的严重程度增加呈正相关性，该相关性优于sFlt-1和PlGF，因此认为sFlt-1/PlGF值是预测子痫前期以及其严重程度的重要标志物。

关于子痫前期的研究较多，而对于子痫前期诊断标志物的综合研究仍存在很大不足。本研究回归分析显示，基于sFlt-1、sFlt-1/PlGF和PI值的预测均有较好的诊断效能，而sFlt-1/PIGF具有更好的诊断价值。有研究结果，血清sFlt-1和PlGF含量对严重脂肪肝患者、羊水过少患者的诊断效能较差[13]，本研究排除了此类并发症患者，血清sFlt-1/PlGF预测子痫前期的截断值<85%，且其特异性和敏感性较低，分析认为：一方面可能与样本选择有关，另一方面也说明对子痫前期的诊断仅依靠血清sFlt-1/PlGF仍存在一定不足。因此，建议sFlt-1/PlGF和PI值联合模型仅适用于子痫前期的预测分析。