血清β2微球蛋白和胱抑素C检测对评估高胆红素血症新生儿肾损害的临床意义

卢光全，白淑霞，秦霞，李儒贵

新生儿高胆红素血症是指新生儿在出生28 d内由于胆红素代谢紊乱导致血清胆红素水平升高。在新生儿期，严重的高胆红素血症可导致神经系统损害，而对其他器官的影响研究报道较少[1]。近年来研究表明，新生儿高胆红素血症可引起脑、心血管、胃肠和肾脏等多器官功能损害[2，3]，特别是胆红素结晶沉淀致肾脏组织损害较为多见[4]。临床上，多以尿素氮（BUN）、肌酐（sCr）及肌酐清除率作为监测肾功能的指标，但新生儿肾功能损伤的早期临床表现不典型，血清BUN和sCr提示的敏感性较低，只有当肾功能损害达50%左右时其血清水平才开始升高[1，4]。近期研究表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cysteine proteinase inhibitor C，Cys C）和β2-微球蛋白（β2-MG）是评价早期肾小球滤过功能损害的可靠指标[5-7]。本研究检测了128例高胆红素血症新生儿血清β2-MG和CysC水平，以探讨其评估肾损害的临床价值。

1 资料与方法

1.1 对象选择 2014年1月～2016年6月湖北省十堰市中医院和十堰市人民医院儿科住院治疗的高胆红素血症新生儿128例，高胆红素血症诊断符合《实用新生儿学》提出的诊断标准[8]。入选标准：胎龄37～42 w，出生1～28 d，出生体质量2.5～4 kg，入院后24 h内检测血清总胆红素 （TBIL）水平≥221 μmol/L，排除有感染、窒息史、胆道闭锁患儿。高胆红素血症病因：ABO溶血20例，母乳性黄疸35例，葡萄糖-6-磷酸酶脱氢酶缺陷症5例，颅内血肿 8例，肺炎10例，胎粪排泄延迟5例，其他未明确原因45例。按照2008年第七版《儿科学》新生儿病理性黄疸的诊断标准[9]，将TBIL＜221 μmol/L的新生儿设为正常，将 256.5 μmol/L＞TBIL≥221 μmol/L设为轻度黄疸组，将TBIL≥256.5 μmol/L设为中重度黄疸组，结果轻度组76例，男40例，女36例，出生体质量（3250±425）g，胎龄（37.4±2.3）w，日龄（21.5±4.5）d；中重度组52例，男28例，女24例，出生体质量（3170±450）g，胎龄（37.8±2.5）w，日龄（22.0±4.7）d。另外，选择同期自然分娩的正常足月产新生儿60例作为对照组，男30例，女30例，出生体质量（3270±475）g，胎龄（37.2±2.6）w，日龄（22.5±4.2）d。3 组新生儿的性别、出生体质量、胎龄、日龄比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 常规给予双面蓝光箱进行间断蓝光照射，每日持续时间为8～11 h。给予苯巴比妥钠（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31022038）5 mg·kg-·1d-1喂服，连续。必要时给予碱化尿液、人血白蛋白和丙种球蛋白静脉滴注。

1.3 检测 使用全自动生化分析仪（日立7600）检测血生化指标（罗氏公司）；采用胶乳比浊法检测β2-MG（北京九强生物技术股份有限公司）。

1.4 肾功能损害标准 参照文献[1]的标准，应用Schwartz公式：内生肌酐清除率（cCr）=k×身高（cm）/sCr（μmol/L），计算纠正的肾小球滤过率（GFR），其中 k为常数，低体质量儿（＜2.5 kg）为0.33，正常体质量儿为0.45；GFR＜90 ml/min/1.73m2判断为有肾功能损害。

1.5 统计学处理 应用 SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间计量资料的比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组新生儿肾功能损害情况 在128例高胆红素血症新生儿中，发现肾功能损伤25例（19.53%），其中中重度黄疸组20例（80.00%），轻度黄疸组5例（20.00%），而60例对照组中均无肾功能损害发生。

2.2 三组新生儿黄疸高峰期肾功能指标比较 轻度和中重度黄疸组血清CysC和β2-MG水平显著高于健康儿（t=4.62～25.95，P＜0.01）；中重度黄疸组血清 BUN、sCr、CysC、β2-MG 水平明显高于轻度组（t=2.92～12.64，P＜0.01，表1）。

表1 三组黄疸高峰期新生儿肾功能指标（±s）比较

表1 三组黄疸高峰期新生儿肾功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.01；与轻度组比，②P＜0.01

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2.3 高胆红素血症患儿治疗前后血生化指标和β2-MG水平变化 治疗后，高胆红素血症新生儿血生化指标和β2-MG水平均显著下降（t=3.07～13.27，P＜0.01，表2）。

表2 高胆红素血症患儿血生化指标和β2-MG水平（±s）比较

表2 高胆红素血症患儿血生化指标和β2-MG水平（±s）比较

与治疗前比，①P＜0.01

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3 讨论

新生儿期高胆红素血症引起中枢神经系统损害已在医学界得到公认。近年来，随着对新生儿高胆红素血症研究的深入，胆红素除导致神经系统的损伤外，对其他如脑、心血管、胃肠及肾脏等重要脏器的损害也日益引起重视。有研究表明，过量胆红素进入肾组织后，其较多结晶可沉积在肾锥体、肾髓质及肾小管，引起部分肾乳头坏死，肾小管受损，严重时出现肾小管和肾小管旁损害，引起肾组织和生理功能损伤病理上称“胆红素肾病”[10，11]。以往肾损害评价多以尿蛋白定性定量、血清BUN、sCr和UA作为常用监测指标。然而，这些指标灵敏度低，受到肾内外因素的影响较大，在肾病早期阶段改变并不明显，不能真实反映肾小球的滤过功能，加之肾脏代偿能力较强，且新生儿期尿量的评估缺乏准确性[11，12]。故当肾功能轻微损伤时，两者并无明显变化[13]，只有严重肾功能受损时才可导致血BUN和sCr升高，不易发现早期肾损伤。积极寻找一些监测新生儿早期肾损害的敏感、特异指标，及时、有效地评估肾功能变化成为临床医生关注的焦点。最近一些新的监测指标，如CysC、β2-MG等试用于临床。

血清CysC是一种低分子量半胱氨酸蛋白酶细胞外抑制剂，广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，对细胞内蛋白具有转换作用。由于CysC分子量较低且携带正电荷，能从肾小球自由滤过，在近曲小管全部重吸收并迅速代谢分解，不和其他蛋白形成复合物，且不再进入血循环，能较准确地反映肾小球功能。CysC作为肾小球率过滤的评估指标，具有较高的敏感性，且其血清浓度几乎不受年龄、性别、疾病状态及肝功能等非肾性因素影响[14]。有研究表明，CysC含量能有效地反映肾小球滤过率，敏感反映肾小球的轻微损伤，其分析灵敏度和特异性优于血肌酐及内生肌酐清除率，是一种评价早期肾功能损伤准确性好、特异度高的理想指标[15]。

β2-MG是目前最常用于测定肾小管功能的低分子量糖蛋白（相对分子质量仅为 11800），由淋巴细胞等有核细胞产生。正常人体内β2-MG的生成和释放速度恒定，全部由肾小球滤过，原尿中99.9%的β2-MG经肾近端肾小管上皮细胞重吸收，在胞浆内被溶酶体降解为氨基酸，仅有极微量从尿中排出[16]。在肾小球滤过功能减退早期，血清β2-MG水平即可升高，因此β2-MG是反映肾小球滤过和肾小管重吸收功能的重要指标[6，17]。研究表明，在肾功能损害早期，当血BUN、sCr尚未发生改变时，血β2-MG水平就开始升高，且随着肾功能损害加重而升高，其对早期肾功能损伤的判断较BUN、sCr 更准确、更灵敏[1，18]。

在本组128例高胆红素血症新生患儿中，25例发生肾功能损害。随着新生儿高胆红素血症程度的加重，患儿肾功能损害发生率上升，其血清BUN、sCr、CysC、β2-MG水平也逐渐升高，其中重度黄疸组和轻度黄疸组肾功能损害发生率分别为80%和20%，中重度黄疸组血清BUN、sCr水平高于对照组和轻度黄疸组，但轻度黄疸组与对照组间差异无统计学意义。然而，当采用β2-MG、Cys C作为检测肾功能指标时，轻度黄疸组这两种指标明显高于对照组（P＜0.01），以上说明新生儿在发生高胆红素血症过程中，轻微的肾小球、肾小管功能损伤并不会引起BUN、sCr明显升高，仅高胆红素血症达到中重度时，才能应用BUN、sCr的变化来判断患儿肾功能损伤，而β2-MG、CysC在生理情况下血清水平极低，即使肾功能轻微损害，也会引起两者水平显著升高，与文献[1，4]报道结果相一致，进一步验证了β2-MG、CysC较好地反映肾小球的滤过功能，对早期肾功能损伤的判断较 BUN、sCr更准确、更灵敏，可以作为评价新生儿期高胆红素血症患儿早期肾功能损伤的敏感指标[19，20]。高胆红素血症新生儿经治疗后，其TBIL、Scr、BUN、β2-MG和Cys C较治疗前明显降低，说明高胆红素血症所致的肾功能损害具有可逆性。经过积极退黄治疗，可恢复到正常水平，与文献[21]报道结果基本一致。

综上所述，本研究认为，高胆红素血症早期可导致新生儿不同程度的肾功能损害，及时退黄治疗可恢复肾功能。血清Cys C和β2-MG在新生儿高胆红素血症早期肾功能损害诊断中的价值优于常规的BUN和sCr，可作为高胆红素血症新生儿早期肾损害的敏感指标。

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