通腑理肺汤结肠透析联合肺泡灌洗对重症肺炎 合并脓毒症TNF-α、IL-6的影响

吕波，陈立，李兰*，黄瑞峰，邹素昭，柳蔓，李慧侠

(1.贵阳中医学院第一附属医院重症医学科， 贵州 贵阳 550001；2.贵阳中医学院第二附属医院心胸外科， 贵州 贵阳 550002；3.唐山市中医医院重症医学科，河北 唐山 063000)

脓毒症(sepsis)是一种全身炎症反应综合征，病情危重且进展迅速，可进一步发展为脓毒性休克和多器官功能障碍综合征[1]，而重症肺炎在脓毒症的发病原因中占较高比例，其发生是由于病原菌侵袭人体，诱导产生大量肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子瀑布样释放，从而导致人体组织细胞的损伤，造成人体系统性炎症反应[2]。TNF-α是脓毒症及炎症反应的启动因子，在炎症反应的发展过程中具有核心作用，IL-6[3]是反映脓毒症危重程度的重要指标之一，在脓毒症合并肺部感染重起关键作用。我院重症医学科李兰教授创立的通腑理肺汤，在治疗重症肺炎合并脓毒症方面积累了丰富的临床经验，且应用于临床治疗多年，显示出较好的器官功能保护作用，尤其在肺、胃肠的功能保护上效果较为突出。本研究通过监测重症肺炎合并脓毒症患者肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6的水平变化，探讨上述方法对脓毒症合并重症肺炎患者TNF-α、IL-6水平的影响及临床治疗效果。

1 研究病例与方法

1.1 临床资料

本研究选取2014年3月—2015年10月贵阳中医学院第一附属医院ICU收治的符合标准的重症肺炎合并脓毒症的患者90例作为研究对象，按随机数字表法分为3组，第一组为通腑理肺汤结肠透析并纤支镜灌洗肺泡组(治疗组A)，第二组为温水结肠透析并纤支镜灌洗肺泡组(治疗组B)，第三组为温水结肠透析组(对照组)，每组30例病人。其中合并慢性阻塞性肺疾病因感染加重者40例，肝胆外科、骨科、肛肠科等术后并发肺部感染28例，产科、妇科剖宫产、子宫切除术后并肺部感染16例，其他6例。三组患者在性别、年龄、病程，疾病构成经统计学检测，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 重症肺炎诊断标准

参照《美国胸科协会及美国感染协会2007年共同制定的指南》[4]诊断标准执行。

1.2.2 脓毒症的诊断标准

参照《2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》[5]诊断标准执行。

1.2.3 中医诊断标准

参照中华急诊医学杂志2007年刊出的《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明(草案)》[6]。

1.2.4 纳入标准

①符合西医重症肺炎合并脓毒症诊断标准及不符合排除标准的患者；②愿意接受试验并签署知情同意书者；③不符合排除标准中任意一项者。

1.2.5 排除标准

①排除创伤、手术、胰腺炎及除外肺部等其他部位感染等引起的脓毒症患者；②治疗未达到14天而死亡或出院；③患者或家属不同意或不能依从治疗者；④严重脓毒症伴有休克者；⑤患者或家属不同意或病情不允许行结肠透析及纤维支气管镜肺泡灌洗者。

1.2.6 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》中的疗效评定标准[7]。疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%，以百分数表示。临床显效：治疗后疗效指数≥70%；有效：治疗后疗效指数≥30%；无效：治疗后疗效指数<30%。

1.2.7 中医证候评分标准

参照刘清泉等制定的“脓毒症的多中心临床研究”中医证候评分标准[8]拟定:发热(0，2，4，6),恶寒(0，2，4，6),气促(0，2，4，6),神昏(0，2，4，6),口渴(0，1，2，3),烦躁(0，1,2，3)，舌(0，1),脉(0，1)。总积分最高为32分,最低为0分。

1.2.8 临床肺部感染评分

参照文献评分标准执行[9]。体温(0，1，2)，白细胞计数(0，1，2)，痰液分泌物性状(0，1，2)，氧合指数(0，1，2)，X线胸片浸润严重程度(0，1，2)。总积分最高为10分,最低为0分。

1.3 治疗方法

所有患者入科后均给予有创呼吸机支持、抗感染、维持循环、保持气道通畅、维持酸碱平衡及器官功能支持等常规治疗。治疗组A在上述治疗的基础上给予通腑理肺汤(大黄50 g,芒硝20 g,连翘30 g,黄芩30 g,杏仁30 g,白及25 g,三七10 g,厚朴15 g)透析液800 mL行结肠透析治疗，1次/日；治疗组B予等量灭菌温水行结肠透析治疗，1次/日，其中治疗组A、治疗组B均每2日给予局部肺泡灌洗1次；对照组仅给予等剂量的灭菌温水结肠透析，不予纤支镜灌洗治疗，1次/日；三组患者均治疗两周。以上药物的煎煮及结肠透析方法均参照既往研究报道执行[10-11]。

1.4 肺泡灌洗液收集

三组患者分别于治疗前、治疗后1周、2周末行纤维支气管镜肺泡灌洗时留取肺泡灌洗液。选择部位主要取右肺中叶(B4或B5)、左肺舌叶及相应支气管肺段进行灌洗治疗，具体灌洗方法参照文献报道方法[12]执行。将收集好的灌洗液离心后取上层清液放入-70 ℃冰箱中冻存，待测。

1.5 肺泡灌洗液 TNF-α、IL-6水平测定

TNF-α、IL-6均采用ELISA方法测定，试剂盒购自云南杰美科技有限公司；严格按说明书操作步骤进行质控和测定，所有操作由我院检验科专人负责。

1.6 统计学方法

应用SPSS22.0软件建立数据库并进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，正态分布资料的均数比较，先进行方差齐性检验，方差齐时，两组间均数比较采用t检验；多组均数比较，采用方差分析；方差不齐时，两组间均数比较，采用两相关样本的非参数检验，计数资料比较采用卡方检验，P<0.05差异有显著性。

2 结果

2.1 三组治疗后临床疗效比较

三组治疗后均有改善，其中治疗组A、治疗组B改善总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 三组临床疗效比较 (例)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 三组患者肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α水平比较

治疗前三组无统计学差异，1周末治疗组A明显低于治疗组B及对照组； 2周末，治疗组A、治疗组B水平均低于对照组，且治疗组A降低最为显著，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组患者肺泡灌洗液中 IL-6、TNF-α水平变化

注：与对照组同期比较，▲P>0.05；与治疗组B同期比较,△P<0.05

2.3 临床观察指标比较

与对照组比较，治疗组A患者机械通气时间、ICU住院时间明显缩短，脱机成功率明显增高，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 三组患者治疗后机械通气时间、ICU住院时间比较

注：与对照组比较，*P<0.05

2.4 三组CPIS评分、中医症状学评分比较

三组治疗后CPIS评分、中医症状学评分较治疗前明显降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)。且治疗组A上述指标改善程度均明显优于治疗B及对照组(P<0.05)，见表4。

表4 三组患者CPIS评分、中医证候学积分比较

注：与对照组治疗前比较，*P>0.05；与对照组同期比较，▲P<0.05

3 讨论

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，病情进展迅速且病死率较高，是ICU危重症患者死亡的主要原因。现代流行病学认为，脓毒症的发生发展与早期促炎反应与抗炎反应的动态平衡失调、免疫功能障碍、肠道细菌/内毒素移位、基因多态性等密切相关。虽近年来对脓毒症的防治工作，在全球范围内越来越受到广大专家学者的广泛重视，但因脓毒症感染引发器官功能障碍而死亡的患者仍在逐年上升中，且对于合并有肺部感染的脓毒症患者病情进展更为迅速，病死率更高[13]，对于此类患者，如不及时干预治疗，可进一步发展导致组织损伤和多器官功能障碍综合征(MODS)，严重者危及生命。在脓毒症的发病过程中，炎症反应起到关键性作用[14]，大量炎症介质释放入血，抗炎、促炎平衡被打乱，大量免疫细胞活化，序贯性引起组织细胞损伤，其病理发展过程是感染、休克发展到MODS的必然通路[15]。研究显示，细胞因子在脓毒症的病理、生理过程起决定性的作用。血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的浓度在机体感染时显著升高，其升高水平与脓毒症的严重程度呈现正相关[16]。因此，有效阻断血清IL-6、TNF-α等细胞因子的过度释放，抑制炎症反应，减轻组织器官损伤，是脓毒症治疗的关键所在。

TNF-α在炎症反应的发生发展过程中具有核心作用，是脓毒症的发病过程中最早发挥作用的前炎症因子[17-18]，能够激活巨噬细胞等释放IL-8、IL-6、前列腺素等，启动瀑布式炎症级联反应，并参与组织细胞凋亡、高代谢以及激活凝血系统和补体系统等[19]，引起全身组织细胞的损伤。IL-6是急性相蛋白反应中最重要的诱导者，且能使炎症反应进一步加重。在炎症反应过程中，IL-6被认为是中期炎症反应因子，其浓度的变化与TNF-α水平呈平行关系[20]。另外，IL-6具有免疫调节作用，在炎症反应的急性期，其可联合TNF-α发挥作用，促进人体炎症反应的进一步发展。

中医学认为肺具有宣发肃降的功能，与大肠相表里，然而胃肠的传导化物功能依赖肺的肃降功能正常，这为“肺胃功能密切相关性”理论奠定基础。李兰教授从传统医学的理、法、方、药理论出发，在总结既往通里攻下法研究的基础上，最终凝炼出通腑理肺汤，应用于临床治疗多年，对重症感染导致肺胃功能障碍疗效显著。该方由大黄、芒硝、连翘、黄芩、杏仁、厚朴、三七、白及共八味药物组成。本方中大黄、芒硝为君药，共奏清热泻下、通腑泄浊的功效，使浊邪从大肠而走；连翘、黄芩、杏仁为臣药，具有清上焦邪热、开宣肺气的作用，使得肺气得升，腑气得降；厚朴为佐药，佐君理气导滞、消积之功；白及、三七为使药，生肌排毒,化瘀止血，起到化瘀而不伤正，止血而不留瘀之功。全方组方严谨，配伍精当，共奏通腑泄浊、清热宣肺、化瘀解毒之功。

现代医学研究亦证实芒硝、大黄具有促进胃肠蠕动、保护胃肠黏膜的功能，能够促进细菌和毒素的排出，防止其移位进入血液循环，从而能够避免或减轻脓毒症引起的胃肠功能衰竭及肠麻痹[21]。药理学研究显示，连翘、黄芩、杏仁均具有抗菌、抗病毒、抗炎等作用，对急慢性炎症均有抑制作用[22-24]。厚朴的主要提取成分厚朴酚，能有效的抑制血清中的TNF-α、降低血清中凝血素酶/抗凝血素酶水平，起到抗氧化、抗凝、抗炎的作用[25]。白及在现代医学研究证明，具有止血、抗菌、抗炎、促进细胞生长等作用，能抑制肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)和IL-8的释放[26-27]。三七亦具有良好的抗炎活性，能抑制烫伤后巨噬细胞TNF-α的生成，降低TNF-α mRNA的表达[28]。

本研究结合现代科学技术，创新性应用结肠透析给药并纤维支气管镜肺泡灌洗，研究结果显示能够明显提高临床疗效，显著降低中医证候学积分及CPIS积分，缩短机械通气时间及ICU住院时间，改善患者预后，同时治疗前后比较，治疗后均能够显著降低治疗后肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α水平，但治疗组A变化最为明显(P<0.05)，其可能机制与通腑理肺汤结肠透析能改善患者的胃肠功能、降低IL-6、TNF-α水平，阻止肠源性感染与多器官功能障碍之间的恶性循环，抑制过度的炎症反应,减轻对组织的损伤有关。同样，经治疗后治疗组B， IL-6、TNF-α水平亦有同步下降，考虑结肠透析本身对炎性介质的清除以及纤维支气管镜肺泡灌洗能减轻患者肺部炎性有关，这种治疗方式同样应证了中医学通腑泻浊理论及现代医学的肠道细菌/内毒素移位学说。综上所述，通腑理肺汤结肠透析联合纤支镜肺泡灌洗能显著的降低重症肺炎合并脓毒症患者肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6的水平，能显著降低中医证候学积分、CPIS评分，减少呼吸机使用时间、ICU住院时间，提高患者临床疗效，改善患者预后，值得临床上推广应用，但因本研究样本量较小，具体作用机制还有待进一步深入的临床及实验深入研究论证。

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