军队医院310例喹诺酮类药物严重药品不良反应/事件报告分析

黄翠丽，郭代红，朱 曼，苏 畅,2，吴 旭,2，赵粟裕，马 亮，赵鹏芝，赵 靓（.解放军总医院临床药学

中心，北京 100853；2.重庆医科大学药学院，重庆 401331）

喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、口服吸收好、组织浓度高等特点被临床广泛用于治疗各种感染性疾病，是近20年临床使用较广泛的一类抗菌药物。但随着此类药物临床使用量增加，其严重不良反应的报道越来越多，已引起了广泛关注[1]。严重ADR/ADE通常会导致患者住院或住院时间延长、永久性器官损伤、残疾甚至死亡等，影响了患者的用药安全。ADR报告是进行ADR分析评价的基础，其中严重报告的数量和比例是影响ADR报告系统敏感度的重要指标之一，熟悉并掌握喹诺酮类药物严重ADR/ADE，对抗感染治疗有着重要意义。本文拟对解放军ADR监测中心2009–2015年喹诺酮类药物的严重ADR/ADE进行回顾性分析，总结其发生规律及特点，旨为临床提供药品安全性信息，积极发挥ADR监测的预警作用。

1 资料与方法

1.1 资料来源

基于军队医疗机构ADR监测管理系统，调取2009–2015年解放军ADR监测中心数据库中可疑药品为喹诺酮类药物的ADR/ADE报告，共计9819例，从中筛选出报告类型为严重的ADR/ADE报告，报告均为按照国家ADR监测中心的关联性评价标准[2]，评价为“肯定”、“ 很可能”和“可能”的有效报告310例。

1.2 数据整理

采用回顾性分析方法，对涉及严重ADR/ADE的患者年龄、性别、引起严重ADR/ADE的药品种类、药品剂型、给药途径、累及系统/器官损害、严重ADR/ADE的报告人职业分布、报告类型、关联性评价、转归等运用Excel软件进行数据汇总和分析。

ADR名称按照《WHO药品不良反应术语集》[3]进行整理，并对其累及的系统/器官进行分类，对同一报告累及多个系统/器官，涉及多个临床表现的分别计算频次。按照《临床用药须知》（2010年版）[4]和《新编药物学》（第17版）[5]对喹诺酮类药物类别进行分类，同一药品不同剂型或不同厂家的计为1个品种。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用Fisher检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 喹诺酮类药物严重ADR/ADE报告的基本情况

310例喹诺酮类药物严重ADR/ADE占同期喹诺酮类药物ADR/ADE总报告数的3.15%，其中严重的298例（96.13%），新的严重的12例（3.87%）。310例严重ADR/ADE中肯定10例（3.23%）；很可能的159例（51.29%）；可能的141例（45.48%）。报告人职业分布主体为医生，上报180例（58.06%），药师上报77例（24.84%），护士上报53例（17.10%）。

2.2 患者的性别和年龄

男性患者170例（54.84%），女性患者140例（45.16%），男女比例为1.21 : 1。患者的平均年龄为（57.64±22.27）岁，最小为18岁，最大为100岁，患者各年龄段分布组间比较差异有统计学意义（χ2=28.95，P＜ 0.05），详见表1。

表1 患者的年龄及性别分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

2.3 给药途径及药品剂型

310例严重ADR/ADE共涉及4种给药途径，其中静脉滴注262例（84.52%）、口服42例（13.55%）、静脉注射4例（1.29%），仅眼内用药2例（0.64%）。涉及6种药品剂型，按构成比由高到低的顺序依次为：注射剂257例（82.90%）、片剂36例（11.61%）、粉针剂8例（2.58%）、胶囊剂6例（1.94%）、滴眼剂2例（0.65%）、分散片1例（0.32%）等。

2.4 喹诺酮类药物品种

310例严重ADR/ADE共涉及11个药物品种，详见表2。排名前五位分别为左氧氟沙星122例（39.35%），莫西沙星116例（37.42%），环丙沙星22例（7.10%），加替沙星13例（4.19%），帕珠沙星10例（3.23%）。

表2 310例严重ADR/ADE的药物品种分布Tab 2 The drug distribution of 310 serious ADR/ADE

2.5 累及的系统/器官及不良反应表现

310例严重ADR/ADE累及多个系统/器官，383例次，详见表3。全身性损害最多见93例次（24.28%），主要的不良反应表现包括过敏性休克、过敏样反应、发热、寒战、晕厥等；其次为皮肤及其附件损害51例次（13.32%），主要的不良反应表现包括皮疹、瘙痒、水疱疹、多形性红斑、剥脱性皮炎。神经紊乱位居第3位，主要的不良反应表现有意识模糊、谵妄等。排序前10位的严重ADR/ADE和相应项下排序前5位的单品种分布情况，详见表4。

表3 严重ADR/ADE累及系统/器官分布Tab 3 The distribution of system and organ involved in serious ADR/ADE

2.6 转归和死亡病例

310例严重ADR/ADE中治愈95例（30.65%）；好转145例（46.77%）；持续10例（3.23%）；留下后遗症58例（18.70%）；死亡2例（0.65%）。1例死亡报告中患者患暴发性肝衰竭。

3 讨论

3.1 报告人职业及患者基本情况

310例严重ADR/ADE报告中，报告人职业以医生和药师为主，护士次之，原因推测与医生是直接接触患者并给予诊疗者，而药师尤其是临床药师，通过开展专科临床药学服务、处方审核、合理用药咨询、用药教育等工作，可及时识别和发现潜在的用药安全问题，在患者安全、合理用药方面发挥着不可忽视的作用。

表4 排序前10位ADR名称与涉及的前5位喹诺酮类药物Tab 4 The top 10 ADR/ADE and top 5 quinolones in terms of occurrence frequency

310例严重ADR/ADE报告中，男性患者多于女性患者，涉及多个年龄段患者，其中60岁以上的老年患者占45.48%，提示随着我国人口的老龄化趋势，在临床开展针对老年患者的ADR监测工作将成为ADR领域的工作重点。此外，老年患者由于脏器功能衰退，容易导致药物在体内蓄积，血浆白蛋白低，血中游离药物浓度偏高，易导致药物疗效过强而发生ADR/ADE，且合并多种基础疾病如高血压、心脏病、糖尿病，需要联合、长期用药，为发生ADR/ADE的易感因素[6]，用药中应加强对老年患者的用药监护，减少或避免严重ADR/ADE的发生。喹诺酮类药物在动物实验中有一定的关节软骨毒性，在未成年动物中可引起关节病，因此禁用于未成年患者。此次分析报告中，虽然出现严重ADR/ADE最小患者为18岁，但有2例18岁患者出现关节痛症状，考虑该类药物的关节软骨毒性，建议18岁患者使用要慎重。

3.2 给药途径及给药剂型

引起严重ADR/ADE的药品剂型以注射剂和粉针剂为主，占85.48%。给药途径以静脉滴注为主，占84.52%。以上信息提示从患者安全用药的角度出发，口服用药能治愈的尽量不要静脉用药[7]。《抗菌药物临床应用指导原则》也指出：对于轻、中度感染的大多数患者，应予口服治疗，选取口服吸收良好的抗菌药物品种，不必采用静脉注射给药；接受注射用药的感染患者经初始注射治疗病情好转并能口服时，应及早转为口服给药[8]。

3.3 药物种类及累及的系统/器官

310例严重ADR/ADE报告中，以左氧氟沙星（39.74%）和莫西沙星（37.79%）为主，与其他相关报道结果[9]一致，提示与喹诺酮类药物临床使用率较高有关。310例严重ADR/ADE累及多个系统/器官，以全身性损害最多见，其次为皮肤及其附件损害和神经紊乱。从表4可见：过敏性休克位居首位，涉及的药物以左氧氟沙星、莫西沙星、洛美沙星、加替沙星、环丙沙星等为主，提示氟喹诺酮类药物抗菌谱广，使用方便，不需皮试，但仍存在过敏性休克的风险。引起肝功能异常的品种中莫西沙星位居首位，其余为左氧氟沙星、洛美沙星、环丙沙星、加替沙星。过敏样反应中左氧氟沙星、莫西沙星等药物较为常见。提示在喹诺酮类药物的应用中除关注药物的疗效，还应注意监测患者的肝功能、过敏反应以及神经系统症状。另外有2例80岁以上的患者分别出现肌腱炎、肌腱断裂症状。跟腱炎、肌腱断裂是氟喹诺酮类药物罕见的不良反应。临床经验表明，老年人应用该类药物，特别是合用长期大剂量皮质激素治疗时，易造成肌腱损伤。2008年7月8日，美国FDA在氟喹诺酮类药物处方信息中，添加了黑框警告，进一步强调应用氟喹诺酮类药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的危险。FDA公告称[10]，年龄＞ 60岁的肾、心和肺移植受者，当同时用皮质激素时，此危险进一步增加。只有证明或高度怀疑患有细菌感染性疾病患者，才被考虑选用氟喹诺酮类药物治疗和预防。患者若出现腱疼痛、肿胀、炎症或腱断裂情况，应立即停用并就诊。

3.4 转归情况及死亡病例

310例严重ADR/ADE治愈和好转的报告占绝大多数，仅有部分病例表现为持续、有后遗症和死亡，说明一旦患者发生严重ADR，医务人员能及时处理，使得大多数ADR能得到有效控制，但仍有少数ADR会给患者带来严重损伤甚至死亡，应引起足够重视。1例死亡病例报告中，为暴发性肝衰竭所致，可疑药物为莫西沙星，两者的因果关系评价为可能。由于德国相继出现口服莫西沙星引起肝衰竭死亡的报告，于是欧洲药品管理（EMEA）人用药物委员会（CHMP）审查了全部含莫西沙星口服药的安全性资料。在2008年7月会议上，CHMP 得出下述结论[11]：莫西沙星口服剂型对临床适应证的好处超过危险，但出于安全考虑，CHMP建议限制其应用，并加强对莫西沙星口服剂型存在腹泻、心衰（妇女和老年人）、严重皮肤反应和致死性肝损伤危险的警告。提示暴发性肝衰竭作为危及患者生命的严重ADR，是在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症候群，临床应高度重视此类ADR的防范和救治。

4 小结

喹诺酮类药物ADR/ADE报告的收集和评价，有助于加强医务人员对喹诺酮类药物安全性的认识。从本文对310例喹诺酮类药物严重ADR/ADE的报告分析看，涉及多个药物品种，可累及多个系统/器官损害，提示临床应用喹诺酮类药物时，需根据患者的实际情况和药物的ADR特点，针对性的评估患者的肝功能、过敏反应以及神经系统的症状体征变化。在重视抗感染疗效的同时，还应警惕潜在的药品安全问题，以便及时发现、及时干预，最大程度地降低用药安全风险。

[1] 温爱萍，赵业婷.181例抗感染药品严重不良反应报告回顾性分析[J].中国药物应用与监测，2014，11（5）：304-308.

[2] 国家食品药品监督管理局.药品不良反应报告和监测管理办法[S].2011.

[3] 国家药品不良反应监测中心.WHO药品不良反应术语集[M].北京：中国医药科技出版社，2003.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知[M].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2011：622-852.

[5] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011：34-134.

[6] 孙言才，刘斌，苏丹，等.12 249例药品不良反应报告中年龄分布的分析与评价[J].药物流行病学杂志，2014，23（1）：29-34.

[7] 王丽.我院2012年新的/严重的药品不良反应报告分析[J].中国药房，2014，25（34）：3230-3233.

[8] 朱曼，郭代红，凡超，等.军队医院22 605例抗感染药物药品不良反应/事件报告分析[J].中国药物应用与监测，2015，12（5）：284-288.

[9] 朱曼，凡超，郭代红，等.军队医院1175例抗感染药物严重药品不良反应/事件报告分析[J].中国药物应用与监测，2015，12（3）：163-167.

[10] FDA. Fluoroquinolone antimicrobial drugs[EB/OL]. (2008-07-08)[2017-05-01]. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/fluoroquinolones/default.htm.

[11] Press Release. European Medicines Agency recommends restricting the use of oral moxifloxacin-containing medicines[EB/OL]. (2008-07-24)[2017-05-01]. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/38292708en.