以血管紧张素II受体拮抗剂为基础的单片复方制剂对高血压患者治疗预后的影响

李 文，刘明江

(1.成都市金牛区人民北路社区卫生服务中心，四川 成都 610031；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072)

近年来，在高血压治疗方面以多种短效降压药物为主的传统单片复方制剂已逐步淘汰，以血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin II receptor blocker ARB)为基础的长效单片复方固定降压制剂(single pill combination，SPC)如血管紧张素II受体拮抗剂/钙拮抗剂等被认为是一种优化联合方案，不仅可以安全有效持续控制血压达标还可以保护心脑肾靶器官[1]。目前临床应用广泛的是以ARB为基础的SPC主要有以血管紧张素II受体拮抗剂/ 噻嗪类利尿剂(ARB/ HCTZ) 和血管紧张素II受体拮抗剂/ 钙离子拮抗剂(ARB/ CCB)为主的两大类药物。联用钙离子拮抗剂或利尿剂的不同SPC是否对不同高血压患者的预后具有相同的影响，国内外文献相关报道不多。我们收集使用上述两类新型SPC治疗高血压患者病例资料，通过2年长期随访观察患者新发心脑肾靶器官预后不良事件，进行分析如下。

1 资料与方法

1.1一般资料入选2014年6月至2015年1月我院及四川省人民医院门诊就诊的高血压患者113例，其中男68例，女43例，年龄40～83岁。纳入标准：①SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg；②符合2010年修订版中国高血压指南原发性高血压诊断标准[2]。排除标准：①3个月内曾发生肾功能衰竭、心功能衰竭及脑梗死等不良心血管事件；②孕妇及顽固性高血压；③肝功能衰竭其他严重内科及精神疾患。随机分为ARB/ HCTZ组57例与ARB/ CCB组56例，两组年龄、性别、基础血压、合并症比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2方法两组均服用阿托伐他汀20 mg qn，阿司匹林100 mg qd等药物一级预防心血管不良事件。ARB/ HCTZ组使用厄贝沙坦/氢氯噻嗪150 mg/12.5 mg qd，ARB/ CCB组使用缬沙坦/氨氯地平片80 mg/5 mg qd，据血压达标情况服用1年以上。所有高血压患者要求每月至门诊随访1次，3月复查1次肝肾功电解质，6月复查1次心脏彩超，随访时间2年，观察2组患者血压控制达标率、新发心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)不良事件发生率。对失访患者的血压达标率采用意向性分析(intension-to-treat analysis，ITT)法。血压测量及达标：入选高血压患者均按规范操作流程、使用诊室水银血压计测量坐位血压，共测量3次，间隔时间为3 min，取3次测量的平均值，测量前静坐休息15 min；SBP < 140 mmHg，DBP< 90 mmHg视为血压达标。CVD不良预后事件：包括新发脑梗塞、心功能衰竭及肾功能衰竭事件(以出现相关临床症状，并结合头颅CT、心脏彩超、血尿素氮、肌酐水平为诊断标准)。

表1 两组基线情况比较

1.3统计学方法应用SPSS 10.0软件进行分析。两组人群计数资料以率表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组血压控制达标率比较两组均能有效地控制血压达标，血压控制达标率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组血压控制后血压及达标率比较

2.2两组新发不良CVD事件发生率比较两组肾功能衰竭事件发病率差异无统计学意义(P> 0.05)；ARB/ HCTZ组心功能衰竭事件发生率低于ARB/ CCB组，脑梗死事件发生率高于ARB/ CCB组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组新发不良CVD事件发生率比较 [n(%)]

3 讨论

众所周知，在高血压的病程进展中，持续的血压升高主要会影响患者重要靶器官如心、脑、肾的结构与功能，导致这些器官的功能衰竭，进而发生心功能不全、肾功能衰竭、脑梗塞等不良CVD事件。从本研究结果可以发现以ARB为基础的2种SPC均能安全、有效地控制血压。两种SPC均有良好的耐受性和安全性，单片固定复方制剂由于减少了分散2种药物漏服率，提高了高血压患者治疗的依从性，保证了治疗的持续性，有效地保护高血压患者的靶器官[3]。但本研究中ARB/ HCTZ及ARB/ CCB对高血压患者的临床预后转归却不尽相同。结合国内外临床随机对照研究(RCT)，我们分析在血压控制达标的基础上，可能与固定复方制剂中ARB以外的不同成分所致作用机制相关：①在预防脑梗塞卒中方面，众多RCT证实CCB可能改善脑血管内皮功能，延缓脑动脉粥样硬化及颈动脉中层厚度(IMT)进展，而利尿剂可能增加糖脂代谢紊乱加重动脉血管内皮损害，荟萃分析显示即使在相同降压程度上，长效CCB与包括利尿剂在内的各种降压治疗药物相比，在预防脑梗塞等卒中事件终点上仍具有显著优势，研究认为与利尿剂相比，CCB对致死性与非致死性脑卒中发生率下降幅度达10%以上[4，5]。②在预防心功能衰竭方面，使用利尿剂虽然可能激活内源性神经内分泌系统，特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的兴奋性，长期激活会促进心脏增大、增加电解质紊乱、诱发心律失常等风险，但它能充分控制心力衰竭患者液体潴留、迅速改善心力衰竭患者心累气紧水肿等症状，是各大心力衰竭指南标准治疗中必不可少的组成部分。新近文献报道认为具有排钾作用的利尿剂与具有保钾机制的ARB联合应用有良好的协同作用，既能阻断RAAS系统的激活，又可迅速消除液体潴留改善心力衰竭症状，从而延缓心肌重构的发生发展，减少心功能衰竭不良CVD事件的发生率，降低电解质紊乱、心律失常等风险[6，7]。而CCB由于有一定负性肌力作用，目前在国内外RCT中报道其可能加重心力衰竭症状、增加心力衰竭事件发生率。③在预防肾功能衰竭事件方面，ARB本身具有良好的保护肾功能，可降低血压及肾内灌注压、减少蛋白尿、防止肾硬化，CCB或小剂量排钾性利尿剂有不同程度上的协同作用，故均能有效降低或延缓肾功能衰竭事件发生[8，9]。 由于以上不同成分作用机制不同，所以符合本研究结果：以ARB为基础的2种SPC肾功能衰竭事件发生率相似，联用CCB组脑梗塞事件发生率较少，联用利尿剂组心功能衰竭事件发生率较少。

综上，新型复方降压制剂SPC具有“方便、优化、强效、持续”等优势，可显著提高患者依从性和改善血压控制达标率，因复方成分不同，降压外机制不同，对靶器官保护作用、高血压预后不良CVD事件也不尽相同[10]。我们认为，高血压患者在血压控制达标的基础上，应根据患者靶器官受损情况及不同危险因素个体化、合理选用不同种类SPC，从而改善预后，降低不同CVD事件发生率。本研究观察时间偏短，样本量较小，存在合并症及基础用药等混杂因素影响，研究结果存在一定局限性，有待于进一步深入研究，以期获得更为合理的循证医学证据。

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