吉西他滨膀胱灌注预防非肌层浸润膀胱癌术后复发的疗效观察

刘小勇，向宸辉，陈胜龙

(成都医学院第一附属医院泌尿外科，四川 成都 610500)

膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤，其中70%～80%为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)[1]。经尿道膀胱肿瘤切除(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是目前治疗NMIBC最常用的一种治疗方法[2，3]。膀胱癌具有多中心、多灶性特点，术后复发率高，容易浸润生长[4]，如何降低膀胱癌术后的肿瘤复发已经成为临床医师重要的研究课题。采用化疗药物膀胱灌注是预防NMIBC术后复发的重要措施。本文对吉西他滨膀胱灌注预防NMIBC术后肿瘤复发的疗效进行了观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2011年1月至2015年5月我院泌尿外科收治的126例NMIBC患者，纳入标准：①经膀胱镜及病理检查确诊为NMIBC；②病理分级Ⅰ～Ⅲ级，临床分期Ta～T1期；③符合 TURBT手术指征；④所有患者均签署知情同意书，能够完成定期治疗和复查。排除标准：①对观察药物吉西他滨和吡柔比星过敏者；②患严重心、肺、肝、肾等脏器疾病；③合并其他部位肿瘤性疾病患者。采用随机数字表法分为观察组和对照组各63例，观察组男45例，女18例，年龄(47.5±5.9)岁，单发肿瘤48例，多发肿瘤15例，低级别者29例，高级别者34例。对照组男47例，女16例，年龄(48.2±6.5)岁，单发肿瘤46例，多发肿瘤17例，低级别者27例，高级别者36例。两组年龄、性别、肿瘤分级及分期等临床资料差异均无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法观察组TURBT术后立即采用1000 mg吉西他滨(南京正大天晴制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20093404)+ 50 ml生理盐水行膀胱灌注。对照组术后立即采用30 mg吡柔比星(浙江海正药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20045983)+ 50 ml5%葡萄糖溶液行膀胱灌注。患者灌注前均排空膀胱，采取平卧位，消毒尿道外口，放置导尿管以排净残余尿液。经一次性硅胶导管注入其膀胱内，每隔10 分钟变换1次体位，1小时后排出。两组均每周治疗1次，共治疗8次，后续每个月治疗1次，共治疗2 年。所有患者随访2 年，每3个月行泌尿系超声、血、尿常规，肝、肾功能检查、膀胱镜检1次。

1.3评价标准所有患者随访2年，记录随访期肿瘤复发率、首次复发时间、肿瘤进展率、进展时间和不良反应发生情况。肿瘤复发定义为病理活检证实膀胱癌病灶重新出现。肿瘤复发时间定义为从TURBT术后开始到膀胱癌复发的时间。肿瘤复发进展定义为复发时肿瘤分期或肿瘤级别较手术时增加。肿瘤复发进展时间定义为从术后开始到发生肿瘤进展的时间。

1.4统计学方法应用SPSS 19.0 软件进行数据分析。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组肿瘤复发率及复发时间比较观察组2年肿瘤复发率低于对照组(χ2=4.77，P<0.05)，肿瘤复发时间长于对照组(t=6.64，P<0.05)，差异有统计学意义，见表1。

表1 两组肿瘤复发率及复发时间比较

2.2两组肿瘤进展率及进展时间比较两组2年肿瘤复发进展率和进展时间比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表2。

表2 两组肿瘤复发进展率及进展时间比较

2.3两组不良反应发生率比较观察组发生不良反应8例，其中膀胱刺激症状3例、血尿2例、发热1、恶心、呕吐2例。对照组发生不良反应18例，其中膀胱刺激症状9例、血尿3例、发热2例、恶心、呕吐4例。观察组不良反应总发生率低于对照组(χ2=4.85，P> 0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生率比较

3 讨论

膀胱癌是泌尿外科常见的肿瘤。在我国，膀胱癌居男性泌尿生殖系恶性肿瘤发病率第1位，居恶性肿瘤发病率第8位[5]。根据肿瘤的浸润深度分为NMIBC和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)两型[6]。TURBT有具手术创伤小、恢复快的优势[7]，是治疗NMIBC最主要的方法。膀胱癌的病理分级、分期都需要根据TURBT术后的病理结果确定[8]。TURBT以切除肿瘤、控制原发灶为首要目的[9]。由于膀胱癌具有多中心和多灶性特点，导致术后有较高的复发率。据文献报道[10]，NMIBC术后5年内的复发率达到50%～70%，而且高达15%～30%会发展为浸润性肿瘤。为降低TURBT术后NMIBC复发率，临床上推荐TURBT术后即刻膀胱灌注化疗。术后即刻灌注化疗能够杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞，能显著降低浅表性膀胱肿瘤的复发率[11，12]。为了预防肿瘤细胞种植，目前推荐术后尽早灌注化疗[13，14]。目前用于膀胱灌注预防膀胱癌复发的药物常用的主要有两类[15]：一类是抗肿瘤化疗药物，如吡柔比星、丝裂霉素、吉西他滨及多西他赛等。另一类是免疫调节剂如卡介苗、白细胞介素、干扰素等。

吡柔比星是半合成类蒽环抗癌药物，进入病灶后可抑制肿瘤DNA复制和转录，限制肿瘤细胞DNA的合成；可干扰肿瘤细胞繁殖周期，杀死肿瘤细胞[16]。NMIBC术后联合吡柔比星膀胱灌注治疗预防肿瘤复发的效果确切。邓新军等[17]对行TURBT术后膀胱癌患者予早期吡柔比星膀胱灌注化疗的疗效进行了观察，结果显示，膀胱癌患者TURBT术后早期予吡柔比星膀胱灌注能够有效降低术后复发率，还可以降低血清DKK、VEGF、FGF 以及MMPs水平。吉西他滨是核苷类似物，其在细胞内通过脱氧胞苷激酶转化成二磷酸核苷和三磷酸核苷，而二磷酸核苷和三磷酸核苷通过抑制肿瘤细胞的DNA合成而发挥其细胞毒性作用[18]。临床研究证实[19，20]，吉西他滨具有抗肿瘤活性强和高效低毒的特点。

本组资料观察到，观察组2年肿瘤复发率低于对照组，而肿瘤复发时间长于对照组，说明NMIBC患者TURBT术后予吉西他滨膀胱灌注降低肿瘤复发率和延长肿瘤复发时间优于吡柔比星膀胱灌注。观察组2年肿瘤复发进展率和进展时间与对照组比较，差异无统计学意义，说明NMIBC患者TURBT术后予吉西他滨膀胱灌注或吡柔比星膀胱灌注在防治肿瘤复发进展以及延长肿瘤进展时间方面无明显区别。本组资料还观察到，药物相关性的不良反应主要有膀胱刺激症状、血尿、发热、恶心、呕吐等。观察组不良反应总发生率低于对照组。

综上所述，吉西他滨膀胱灌注化疗预防NMIBC患者TURBT术后肿瘤复发具有较好疗效，且不良反应发生率低。

[1] 王文俊，宣强.经尿道电切术和开放手术治疗早期膀胱癌的手术效果及预后比较[J].实用癌症杂志，2015，30(2)：276-278.

[2] 郑曦，张青，郭宏骞.热灌注化疗治疗非肌层浸润性膀胱癌的研究进展[J].东南大学学报(医学版)，2016，35(4)：617-621.

[3] 梅祥宝，黄后宝.浅表性膀胱癌术后灌注治疗研究进展[J].承德医学院学报，2016，33(5)：425-428.

[4] 何兆飞，张君俊，施东辉.经尿道等离子电切联合吡柔比星膀胱灌注治疗高龄高危非肌层浸润性膀胱癌[J].国际泌尿系统杂志，2013，33(4)：453-455.

[5] 郝捷，陈万青.膀胱癌--2012 年中国肿瘤登记年报[M].北京：军事医学科学出版社，2012：97.

[6] Kim WJ.Is 5′-AMP-activated protein kinase both jekyll and hyde in bladder cancer [J].Int Neurouro J，2015，19(2)：55-66.

[7] 汤小虎.陈焱.TURBT治疗早期非肌层浸润性膀胱癌的效果分析[J].癌症进展，2016，14(10)：1013-1015.

[8] 胡启建.经尿道膀胱肿瘤电切术与膀胱部分切除术临床疗效比较[J].齐齐哈尔医学院学报，2013，34(23)：3447-3348.

[9] 曾甫清，蒋国松.非肌层浸润性膀胱癌的规范治疗[J].临床泌尿外科杂志，2015，30(4)：287-290.

[10]Holmng S，Hedelin H，Anderstrom C，et al.Recurrence and progression in low grade papillary urothelial tumors[J].J Urol，1999，162(1)：702-707.

[11]尹淑玲，刘岩，施慧，等.全身化疗加吡柔比星热灌注化疗治疗晚期膀胱癌患者的疗效及护理干预对生存质量的影响[J].中国老年学，2012，32(16)：3416-3418.

[12]王婷，毕伟红.吡柔比星膀胱灌注预防膀胱癌术后复发临床观察[J].现代肿瘤医学，2015，23(16)：2330-2332.

[13]Barman I，Dingari NC，Singh GP，et al.Selective sampling using confocal Raman spectroscopy provides enhanced specificity for urinary bladder cancer diagnosis[J].Anal Bioanal Chem，2012，404(10)：3091-3099.

[14]Tseng CH，Tseng FH.Peroxisome proliferator-activated receptor agonists and bladder cancer：lessons from animal studies[J].J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev，2012，30(4)：368-402.

[15]Babjuk M，Oosterlinck W，Sylvester R，et al.EAU guidelines on no-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder，the 2011 update[J].Actas Urol Esp，2012，36(7)：389-402.

[16]陈洪波，江克华.抑制剂鱼藤素联合吡柔比星对膀胱癌T-24细胞的增殖抑制作用[J].广东医学，2012，33(18)：2737-2739.

[17]邓新军，李正明，李颂，等.不同浓度吡柔比星膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌复发的有效性及安全性比较[J].临床泌尿外科杂志，2017，32(3)：226-228.

[18]姚旭东，叶定伟，朱江，等.吉西他滨对膀胱癌细胞系增殖、细胞周期、凋亡的影响[J].中国癌症杂志，2006，16(12)：1019-1022.

[19]曹明，马辰凯，马俊，等.吉西他滨膀胱灌注治疗复发性浅表性膀胱肿瘤的安全性与有效性[J].中华肿瘤杂志，2011，33(5)：385-387.

[20]胡映秋，王晓荣，谢梅茂，等.吡柔比星与吉西他滨膀胱灌注化疗治疗膀胱癌的疗效比较[J].现代肿瘤医学，2015，23(17)：2463-2466.