阿司匹林与替格瑞洛对急性轻型缺血性卒中溶栓后再发心脑血管风险的预防效果比较

王明跃，叶晓林

(四川省都江堰市第二人民医院药剂科，四川 都江堰 611830)

急性缺血性脑卒中(AIS)为常见卒中类型，占脑卒中的70%左右[1]。轻型缺血性卒中主要指伴轻度神经功能缺损的缺血性卒中，部分或因症状轻微，易被忽视，导致治疗延误，增加卒中复发风险。目前治疗多围绕保护神经功能、改善患者微循环及预防并发症等方面展开，以早期静脉溶栓为主[2]。有研究[3]提出，静脉溶栓后AIS患者再出血发生率高，且严重出血者预后较差，心血管不良事件发生风险高。而静脉溶栓配合抗血小板药物处理则可改善患者神经功能，降低出血风险，促进疾病转归。但不同抗血小板药物对AIS溶栓后短期预后的改善临床研究尚存争议。阿司匹林为抗血小板药物，常用于预防脑梗死复发、中风及继发性脑卒中等，部分患者可能对阿司匹林存在低反应性。替格瑞洛为环戊三唑嘧啶类化合物，属新型抗血小板药物，可抑制血小板活化，阻断信号传导，且口服起效速度快，但在AIS患者溶栓后的应用价值未见报道。为探讨阿司匹林与替格瑞洛对轻型AIS患者溶栓后再发心脑血管病的预防效果，我院对收治的80例患者进行研究分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2012年5月至2015年5月我院收治的80例急性轻型缺血性脑卒中患者。纳入标准：年龄>18岁；符合脑血管学术会议通过的AIS诊断标准[4]；美国卫生研究院卒中量表评分(NIHSS)不超过5分；满足静脉溶栓指征，均为急诊入院者；知情研究，自愿签署研究同意书。排除标准：短暂性脑缺血发作；出血性卒中；合并意识障碍；合并智能障碍且无法配合研究者；合并恶性肿瘤者；对本研究用药过敏者。按随机数字表法分为A、B两组各40例。A组男26例，女14例；年龄32～59岁[(40.6±4.7)岁]；合并高血压10例，糖尿病7例，肥胖28例；其中吸烟20例，饮酒10例。B组男27例，女13例；年龄31～58岁[(40.1±4.2)岁]；合并高血压11例，糖尿病6例，肥胖27例；其中吸烟21例，饮酒9例。两组性别、年龄、合并疾病、吸烟饮酒情况等基线资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2治疗方法两组均在发病4.5 h作静脉溶栓处理，采用阿替普酶(德国 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &；Co.KG，批号S20110051)进行溶栓，剂量0.9 mg/kg，其中10%在60 s内静脉滴注，剩余90%静脉持续泵入，时间1 h，最大剂量不超过90 mg。24 h后复查头颅MRI、CT，排除症状性颅内出血后，予抗血小板药物治疗，A组采用阿司匹林片(拜耳医药保健有限公司，批号J20130078)，负荷量300 mg，维持剂量75～100 mg，1次/天。B组采用替格瑞洛片(瑞典 AstraZeneca AB，批号J20130020)，负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg，2次/天。两组出院后均坚持用药，且均随访至90 d。

1.3观察指标两组均于治疗前、治疗90 d后检测：①肝肾功能指标：取外周静脉血3 ml，测定血小板计数(PLT)、谷丙转氨酶(ALT)、血肌酐(Cr)、血碱性磷酸酶(ALP)水平。②神经功能评定：采用改良Rankin(mRS)表[5]评定患者神经功能，共0～6分，0分：无症状；1分：轻微神经系统症状，无明显功能障碍，可完成日常生活及工作；2分：轻度残疾，但无需照料，可基本完成日常事务；3分：中度残疾，需部分帮助，但可独立行走；4分：中重度残疾，日常生活需照料，无法独立行走；5分：严重残疾，卧床，大小便失禁，日常生活依赖他人照料；6分：死亡。转归不良：>2分；转归良好：≤2分。采用NIHSS[6]评定患者神经功能缺损程度，包括意识、水平凝视、面瘫、言语、肌力、步行能力等方面的内容，总分0～45分，评分越高，表示患者神经缺损程度越高。③日常生活能力评定：采用Barthel指数表[7]评定患者日常活动能力的改善情况，包括进食、个人卫生、平地行走、上下楼梯、二便控制、穿脱衣服等方面，评分越高，表示日常生活能力改善越明显。④心脑血管不良事件：包括颅内出血、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作等脑血管事件，心肌梗死、心律失常、心肌炎、心力衰竭等心血管事件，皮肤黏膜出血、消化道出血、鼻腔出血等出血事件与全因死亡情况。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0软件处理数据。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组肝肾功能比较两组治疗前后肝肾功能指标比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后肝肾功能比较

2.2两组神经功能评分比较治疗前两组神经功能评分对比差异无统计学意义(P> 0.05)，治疗后两组改良Rankin评分、NIHSS评分均降低，B组均低于A组(P< 0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后神经功能评分比较 (分)

1)与治疗前比较，P< 0.05；2)与A组比较，P< 0.05

2.3两组日常生活能力评分比较治疗前两组日常生活能力评分对比差异无统计学意义(P> 0.05)，治疗后两组评分均上升，B组上升幅度高于A组(P< 0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后日常生活能力评分比较 (分)

1)与治疗前比较，P< 0.05；2)与A组比较，P< 0.05

2.4两组心脑血管不良事件发生率比较两组脑血管事件、心血管事件、出血事件及全因死亡率差异无统计学意义(P> 0.05)，见表4。

表4 两组随访90 d心脑血管不良事件发生率比较 [n(%)]

3 讨论

脑卒中是临床常见脑血管病，其中缺血性脑卒中是卒中常见类型，同时也是影响社会公共卫生的严峻问题[8]。AIS发生时，患者部分脑组织供血、供氧不足，引起脑组织坏死及水肿，诱发神经功能损害。而尽早开通闭塞血管，恢复脑血管血流，挽救缺血半暗带组织则为其治疗关键。静脉溶栓是目前治疗AIS的重要手段，是早期恢复缺血性脑卒中患者血流的有效措施，一般对AIS患者溶栓时间窗在3～4.5 h，而对NIHSS评分低于5分的轻型缺血性脑卒中患者则可适当延长溶栓时间窗。但王凯等[9]报道，静脉溶栓同时有其风险性，溶栓后患者心脑血管不良事件发生率较高，出血性转化及颅内出血风险大，可加重患者神经功能缺损，影响其预后。出血性转化多指首次检查仅可见梗死灶，但复查可见梗死区域新鲜出血的表现，其发生于脑卒中、脑梗死自然转归过程，而溶栓治疗则可增加患者出血性转化风险。对于其机制，目前多认为与血管壁缺血性损伤、侧支循环建立、闭塞血管再灌注等因素有关，AIS患者溶栓发生出血转化者，其巨噬细胞快速吞噬血红蛋白，导致铁元素沉积，产生神经元、胶质细胞毒性，加重脑水肿，引起出血转化灶神经功能损伤，最终影响患者预后。也有观点[10]表示，部分症状轻微AIS患者，但影像学提示合并大动脉闭塞者，其治疗后症状可能出现恶化，脑卒中复发率较高。

有研究者[11]提出，对轻型缺血性卒中患者溶栓治疗后予以抗血小板治疗，可降低脑卒中复发率，改善患者预后。但对不同抗血小板药物对轻型AIS患者预后的改善作用目前尚存在争议。阿司匹林为常用抗血小板药物，口服有其较高的抗血栓活性，可抑制肾上腺素、凝血酶、胶原等引起的血小板释放，抑制内源性二磷酸腺苷(ADP)、5-羟色胺的活性，促进血小板环氧化酶乙酰化，抑制过氧化物及血栓烷(TXA)生成，且其对血小板氧化酶抑制作用较持久，可持续7～10 d，临床上常将阿司匹林用于预防脑血管疾病患者短暂性脑缺血复发及缺血性脑卒中、脑血管死亡的发生[12]。替格瑞洛则为新型血小板抑制剂，属环戊基三唑嘧啶类药物，为选择性ADP受体拮抗剂，可选择性作用于P2Y12 ADP受体，抑制血小板聚集与活化，其余氯吡格雷作用机制类似，但其与血小板相关受体之间的作用有其可逆性特点，停药后患者血小板功能可快速恢复，无需经过肝脏代谢，可直接起效，是双抗血小板治疗的Ⅰ类药物。目前替格瑞洛在急性冠脉综合征、缺血性脑卒中患者中的治疗效果已得到临床肯定，研究[13]发现，与常规抗血小板药物相比，替格瑞洛可降低心血管死亡、心肌梗死及血栓性心血管事件发生率。黄银辉等[14]则发现替格瑞洛对AIS患者神经功能的改善效果优于阿司匹林及氯吡格雷。

本研究中，两组均采用静脉溶栓治疗，A组加用阿司匹林干预，B组采用替格瑞洛治疗，结果发现，两组治疗后肝肾功能均无明显变化，肯定了替格瑞洛治疗的安全性；神经功能监测发现，随访90 d，B组改良Rankin评分明显改善，脑神经缺损程度明显减轻，与A组对比差异有统计学意义，与杨俊等[15]报道结论一致；日常生活能力评分比较发现，B组治疗后Barthel指数评分上升，日常生活能力改善幅度优于A组，肯定了替格瑞洛的应用价值；随访90 d不良事件监测发现，两组心血管、脑血管、出血及死亡事件发生率差异无统计学意义，可能与本组纳入样本数量较少有关，需进一步扩充样本量证实。

综上所述，急性轻型缺血性脑卒中患者溶栓治疗后短期不良心脑血管事件发生风险大，而加用替格瑞洛抗血小板处理，改善患者神经功能，优化其日常生活能力，减少不良心脑血管事件发生率。

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