奥替溴铵对肠易激综合征患者肠道微生态和肠道屏障功能的影响
2018-03-12何元清何子彬
何 丽，周 骥，何元清，何子彬
(四川省广元市第三人民医院消化内科，四川 广元 628000)
肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)为临床常见胃肠功能性病变，以腹痛、腹胀为特征表现，且可伴有排便习惯改变，但尚无可靠的形态学、生化学证据可对症状作出解释。该病尚缺乏特异性治疗手段，因迁延不愈、反复发作，给患者造成极大痛苦，严重影响患者生活质量。IBS发病机制尚未明确，胃肠动力异常、内脏敏感性增高被认为是其病理生理基础，而造成这种改变具体机制尚不清晰[1]。相关研究表明[2]，肠道微生态失衡、肠道屏障功能受损与IBS密切相关。奥替溴铵是一种选择性钙通道阻滞剂，可通过阻断L-型钙离子通道而纠正胃肠动力异常，从而发挥减轻腹痛、排便异常等一系列症状。本研究旨在观察奥替溴铵治疗IBS疗效及其对肠道微生态和肠道屏障功能的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料2012年1月至2016年12月我院收治160例IBS患者。纳入标准：①符合罗马III关于IBS诊断标准[3]，且IBS病情尺度调查表(IBS-SSS)评分≥75分；②入组前两周内无药物治疗史；③无息肉、乳糜泻等肠道器质性疾病；④无胃肠道手术史；⑤认知正常，具备基本沟通能力可完成相关量表测评；⑥签署研究知情同意书。排除标准：①妊娠期或哺乳期女性；②心、肝、肾等重要器官功能异常者；③伴发其他胃肠道疾病者；④评估认为治疗依从性难以完成治疗或随访困难者；⑤存在奥替溴铵使用禁忌证者；⑥正在接受其他试验者。本研究取得我院医学伦理委员会批准通过，将入组患者按随机数字表法分为对照组和观察组各80例。对照组男43例，女37例；年龄16～64岁[(40.12±9.86)岁]；病程6～54个月[(29.44±19.65)个月]；BMI(21.84±2.63)kg/m2；IBS-SSS评分(263.57±53.68)分。观察组男45例，女35例；年龄16～65岁[(41.36±10.21)岁]；病程7～55个月[(28.36±18.45)个月]；BMI(21.45±2.71)kg/m2；IBS-SSS评分(266.82±56.41)分。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2方法对照组口服地衣芽胞杆菌胶囊(国药准字S10950019，东北制药集团沈阳第一制药有限公司)，每次50 mg，每天3次；口服复方谷氨酰胺肠溶胶囊(国药准字H51023598，地奥集团成都药业股份有限公司)，每次640 mg，每天3次。观察组在对照组基础上加服奥替溴铵(国药准字H20066490，晋城海斯制药有限公司)，每次40 mg，每天3次。此外，两组均给予水电解质维持、止泻等基础治疗，并进行生活调整，合理饮食，忌烟酒，适当运动；治疗期间禁用其他药物；两组均于治疗6周后评价治疗效果。
1.3观察指标①肠道菌群：分别于治疗前后采集新鲜粪便(约10 g)标本，接种于选择培养基中，采用光冈法检测大肠杆菌、粪肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、类杆菌，结果以对数LgCFU/g表示。②肠道屏障功能指标：分别于治疗前后检测患者血清二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸、内毒素(ET)水平，DAO、D-乳酸检测方法为分光光度法，ET检测方法为光度测量法。③内脏敏感性：分别于治疗前后采用带球囊8通道水灌注式直肠测压导管行直肠感觉检测，记录初始初始感觉阈值、持续排便阈值、最大耐受阈值。④症状严重程度：分别于治疗前后应用IBS-SSS量表评价患者症状严重程度，主要包括腹痛程度、腹痛频率、腹胀程度、排便习惯满意度、对生活等影响等五个方面，总分500分，轻度：75≤IBS-SSS评分≤175；中度：175
1.4统计学方法采用SPSS 19.0软件处理数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组肠道菌群比较治疗前，两组肠道菌群水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组肠道菌群水平均较对照组明显改善(P<0.05)。见表1。
表1 两组肠道菌群变化比较
a与治疗前比较，P< 0.05；b与对照组比较，P< 0.05
2.2两组DAO、D-乳酸、ET水平比较治疗前，两组DAO、D-乳酸、ET水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组DAO、D-乳酸、ET水平均较对照组明显降低(P<0.05)。见表2。
表2 两组DAO、D-乳酸、ET水平比较
a与治疗前比较，P< 0.05；b与对照组比较，P< 0.05
2.3两组内脏敏感性指标比较治疗前，两组内脏敏感性指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组内脏敏感性指标均较对照组明显增大(P<0.05)。见表3。
表3 两组内脏敏感性指标变化比较 (ml)
a与治疗前比较，P< 0.05；b与对照组比较，P< 0.05
2.4两组症状严重程度评分比较治疗前，两组症状严重程度各方面评分及总评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组上述评分均较对照组明显降低(P<0.05)。见表4。
表4 两组IBS-SSS评分比较 (分)
a与治疗前比较，P< 0.05；b与对照组比较，P< 0.05
2.5两组PSQI评分、IBS-QOL评分比较治疗前，两组PSQI评分、IBS-QOL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组PSQI评分较对照组明显降低(P<0.05)，IBS-QOL评分明显升高(P<0.05)。见表5。
表5 两组PSQI评分、IBS-QOL评分变化比较 (分)
a与治疗前比较，P< 0.05；b与对照组比较，P< 0.05
2.6不良反应发生情况对照组出现口干1例，恶心1例；观察组口干1例，恶心1例，头晕2例，头痛1例；症状均较轻微，不影响治疗；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.345，P>0.05)。
3 讨论
随着人们生活方式改变，IBS发病率呈逐年上升趋势。流调报告显示[4]，国内IBS发病率为1%～16%，西方国家发病率为10%～18%，全球总体发病率为5%～25%。IBS具有迁徙不愈、反复发作的特点，腹痛、腹胀等症状频繁发生，严重影响患者日常生活及正常工作，且医疗资源占用率较高，给社会造成较大负担[5]。
IBS病理生理机制仍不清晰，目前研究认为，肠道运动功能失常、内脏高敏感性、菌群失调、遗传因素、饮食习惯、精神状态等可能与其发生有关[6]。临床治疗IBS以缓解患者各类症状为主，多按患者发病特点，实施个体化治疗，常用药物主要有解痉剂、促胃肠动力药、止泻药物、益生菌、抗抑郁药等[7]。尤其是解痉剂，在改善患者腹痛、腹胀等症状上有着广泛运用。选择性钙通道阻滞剂(SCCB)是常见解痉剂，早在二十世纪七十年代便被运用于IBS治疗，经过不断临床研究验证，已成为IBS常规治疗药物。奥替溴铵为经典SCCB之一，其通过作用于L-型钙离子通道，抑制胆碱能活动，减少平滑肌收缩，降低胃肠道平滑肌高反应性，进而使腹痛、腹胀等临床症状得以缓解。何伟莉等[8]研究表明，奥替溴铵是一种安全有效IBS治疗手段。陈雪娥等[9]研究显示，奥替溴铵可于短期内减轻IBS患者腹痛、腹胀、腹泻等症状，提高患者整体满意度，且安全性良好。本研究亦表明，奥替溴铵可有效促进IBS临床症状缓解，改善患者睡眠质量及生活质量，且安全性较高。
越来越多研究显示，肠道微生态失衡、肠道屏障功能受损在IBS发生发展中发挥着重要作用，提示纠正肠道微生态失衡、改善肠道屏障功能可能为IBS治疗潜在靶点[10]。奥替溴铵对IBS的确切疗效已为众多研究证实，但仍无相关研究探讨其对肠道微生态、肠道屏障功能的影响。有必要了解奥替溴铵在该方面作用机制，以更好地指导临床用药。肠道菌群种类、数量、分布异常是肠道微生态失衡的基本体现。研究表明[11]，IBS患者肠道大肠杆菌、肠球菌数量增加，双歧杆菌、乳酸杆菌数量减少。本研究结果显示，治疗后，观察组较对照组大肠杆菌、粪肠球菌数明显减少，双歧杆菌、乳酸杆菌数量明显增加，表明奥替溴铵可有效调节肠道微生态平衡。DAO、D-乳酸、ET为评价肠道屏障功能重要指标。DAO多分布于小肠黏膜绒毛，其水平可反应黏膜结构及功能；D-乳酸由肠道细菌所代谢，正常情况下血清D-乳酸水平很低；ET由肠道G-分泌，对肠黏膜有破坏作用；IBS患者肠道黏膜损伤，ET、DAO、D-乳酸大量释放入血，导致血清上述物质水平异常升高，故监测ET、DAO、D-乳酸水平可有效评价肠道功能损伤情况[12]。本研究结果显示，治疗后，观察组较对照组ET、DAO、D-乳酸水平均明显降低，表明奥替溴铵可有效改善IBS患者肠道屏障功能。有研究指出[13]，肠道屏障功能损伤越严重，内脏敏感性越高，提示此两病理生理是相互作用的，修复肠道屏障功能，可降低内脏高敏感性。本研究亦表明，奥替溴铵可改善内脏高敏感性。
综上所述，奥替溴铵治疗IBS疗效显著，可有效纠正肠道微生态失衡，改善肠道屏障功能及内脏敏感性，而相关作用机制有待进一步探讨。
[1] 吴淑娟，潘建春.肠易激综合征发病机制研究进展[J].温州医科大学学报，2015，45(5)：387-390.
[2] 朱慧婷，王淼，王慧芬，等.肠道菌群与肠易激综合征的研究进展[J].中国微生态学杂志，2015，28(13)：2077-2083.
[3] 刘新光.肠易激综合征与罗马Ⅲ诊断标准[J].胃肠病学，2006，11(12)：736-738.
[4] 张璐，段丽萍，刘懿萱，等.中国人群肠易激综合征患病率和相关危险因素的Meta分析[J].中华内科杂志，2014，53(12)：969-975.
[5] Nellesen D，Yee K，Chawla A，et al.A systematic review of the economic and humanistic burden of illness in irritable bowel syndrome and chronic constipation[J].Journal of Managed Care Pharmacy Jmcp，2013，19(9)：755-764.
[6] 郑洁，党彤.肠易激综合征发病机制的研究进展[J].胃肠病学，2015，17(9)：571-573.
[7] 刘劲松.从循证医学证据看肠易激综合征的常规药物治疗[J].中华消化杂志，2015，35(7)：441-443.
[8] 何伟莉，杨上文，练庆武.奥替溴铵治疗肠易激综合征100例[J].中国药业，2012，21(9)：89-90.
[9] 陈雪娥，王承党.奥替溴铵和匹维溴铵治疗84例腹泻型肠易激综合征的疗效和安全性[J].中华消化杂志，2016，36(5)：343-346.
[10]陈洁.调节肠道微生态治疗肠易激综合征[J].中国实用儿科杂志，2017，32(2)：95-98.
[11]王东旭，林连捷，林艳，等.益生菌对腹泻型肠易激综合征患者疗效及肠道菌群的影响[J].中国现代医学杂志，2015，25(27)：67-70.
[12]夏艳丽，陈宏伟，王友春，等.微生态调节剂对急性感染性腹泻患者血清炎性因子、肠黏膜屏障功能、肠道菌群的影响研究[J].中华医院感染学杂志，2016，26(21)：4844-4846.
[13]许晓娟，刘亮，姚树坤，等.腹泻型肠易激综合征患者内脏敏感性、肠屏障功能及自主神经功能的评价[J].中南大学学报：医学版，2017，42(5)：522-528.
