双歧杆菌三联活菌胶囊联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者血清中炎症因子及环氧酶-2含量的影响

胡 莲，廉 华，周 涛

(四川省宜宾市第一人民医院消化内科，四川 宜宾 644000)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)属于自身免疫疾病，发病机制尚不明确。临床研究表明，炎性因子和炎性抑制失衡是结肠黏膜炎症的发生的重要原因，随着疾病的发展，可能诱发UC[1]。以往临床常给予泼尼松、氢化可的松等糖皮质激素一线方案治疗，虽然可缓解临床症状，但长期用药可能出现毒副重用、激素依赖等，疗效并不理想。美沙拉嗪属于一种控释剂型5-氨基水杨酸(5-ASA)药物，能有效缓解病情，但临床研究中发现，停药后复发率较高，局限了临床应用。大量研究证实，UC中细菌生态系统失调与黏膜炎症有关，益生菌辅助治疗调节细菌生态系统上平衡，对控制UC炎症有积极意义[2]。对此，本研究分析双歧杆菌三联活菌胶囊(培菲康)联合美沙拉嗪治疗UC的疗效及对临床症状、炎性因子、环扭送化酶-2(COX-2)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月至2016年12月消化内科门诊及住院的UC患者55例，纳入标准：①均符合《中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[3]中拟定的UC诊断标准；②入组前30天未接受相关治疗；③无消化道手术史；④经医院伦理协会通过，患者知情并自愿签署知情同意书。排除标准：①UC缓解期或重度UC；②合并肠梗阻、肠穿孔及恶性肿瘤等；③存在严重系统疾病；④血液疾病、内分泌疾病；⑤过敏体质；⑥妊娠期或哺乳期妇女。脱落标准：①因严重不良反应等原因中途退出治疗；②未按照规定用药；③患者主动撤回知情同意书。采用随机数表法分为对照组(27例)和观察组(28例)。观察组，男18例，女10例，年龄20～68岁[(42.29±3.85)岁]；病程5个月至17年[(5.68±1.33)年]；病情程度：轻度19例，中度9例。病变部位：右半结肠6例，左半结肠12例，全结肠10例。对照组中，男性18例，女性9例，年龄19～65岁[(41.87±4.02)岁]；病程7个月至19年[(5.97±1.43)年]；病情程度：轻度20例，中度7例。病变部位：右半结肠5例，左半结肠13例，全结肠9例。两组性别、年龄、病程、疾病严重程度及病变部位等一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法两组患者入院后均给予营养支持。对照组美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，规格：0.25 g，批号：150729)口服，1.0克/次，4次/天。观察组在对照组基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊(培菲康胶囊，上海上药信谊药厂有限公司，规格：0.21 g，批号：150626)口服，0.42 克/次，3 次/天。两组均以4周为1个疗程，治疗2个疗程。

1.3评价标准[4]治愈：临床症状消失，结肠镜检查显示肠黏膜恢复正常；显效：临床症状明显改善，结肠镜检查显示肠黏膜轻度炎症；有效：临床症状改善，结肠镜检查显示肠黏膜病变有所好转。无效：未达到上述标准。总有效率=(治愈数+显效数+有效数)/总数×100%。

1.4观察指标①症状改善情况。治疗前后对主症状进行量化计分。大便次数：1～2次/天为0分，3次/天为1分，4～5次/天为2分，≥6次/天为3分；大便性状：成形便为0分，软便为1分，糊状便为2分，稀水样便为3分；血便：无为0分，少量为1分，明显为2分，以血为主为3分；腹痛：无为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分；②治疗前后均行空腹静脉采血5 ml，肝素抗凝，3000 r/min离心10 min，收集血清，-80 ℃低温下保存。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测白介素6(IL-6)、IL-10、IL-17、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，试剂盒由深圳晶美生物工程公司提供，采用ELISA法检测COX-2水平，试剂盒由北京方程嘉鸿科技有限公司提供；③记录两组不良用药反应。

1.5统计学方法采用统计学软件SPSS 19.0处理数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组疗效比较观察组治疗有效率高于对照组(χ2=4.67，P< 0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较

2.2两组主症状评分比较观察组治疗后大便次数、大便性状、血便、腹痛评分低于对照组(P< 0.05)，见表2。

表2 两组主症状评分比较 (分)

①与治疗前比较，P< 0.05；②与对照组比较，P< 0.05

2.3两组炎性因子比较与治疗前比较，两组治疗后IL-6、IL-17、TNF-α均下降，IL-10上升(P< 0.05)；观察组IL-6、IL-17低于对照组，IL-10高于对照组(P< 0.05)，见表3。

表3 两组炎性因子比较

①与治疗前比较，P< 0.05；②与对照组比较，P< 0.05

2.4两组不良反应比较观察组3例不良反应，占10.71%，2例头痛，1例恶心呕吐；对照组2例不良反应，占7.41%，1例头痛，1例恶心呕吐，两组比较差异无统计学意义(P> 0.05)。

3 讨论

目前，UC的发病机制尚未完全明确，但有研究显示，UC与抑炎、抗炎因子比例失衡引起的炎症反应、免疫功能异常有关[5，6]。多项研究指出，UC患者发病期间，在感染、药物等持续刺激下可能诱发遗传易感宿主的肠道黏膜发生免疫反应，使得免疫系统产生自身抗体，并释放一系列细胞因子和炎性介质，若持续处于高表达状态，易损伤结肠黏膜，进一步加重UC程度[7]。IL-6、IL-17、TNF-α是临床较为常见的炎性因子，其中IL-6是白细胞重要活化因子，能延长中性粒细胞凋亡时间。有研究指出，多种炎性介质和致炎因素如TNF-α、白介素诱导内皮细胞、巨噬细胞释放IL-6[8]。IL-17是Th17的特征性因子，在自身免疫性疾病和变应性疾病中发挥重要作用。TNF-α是由巨噬细胞/单核细胞活化产生的细胞因子，在机体炎性反应、免疫抑制中起重要参与作用[9]。黎莉等[10]研究发现，UC患者IL-6、TNF-α等水平显著高于正常人，且UC病情越严重，促炎细胞因子水平越高，说明促炎细胞因子直接参与到UC发生、发展中。IL-10是公认的抑炎因子，可抑制单核/巨噬细胞产生趋化因子IL-8，抑制中性粒细胞及巨噬细胞的趋向性，避免其向炎症部位聚集；抑制单核/巨噬细胞、中性粒细胞等产生促炎因子，减轻机体炎症反应[11]。

COX-2是COX主要亚型之一，是一种早期应答基因，可被TNF、IL-2等细胞因子激活而过度表达，参与正常细胞凋亡、血管再生等病理过程，发挥调控肿瘤的作用，在癌组织中呈高表达。随着临床对UC的深入研究，发现UC患者结肠组织COX也呈过表达[12]。李楠等指出，COX-2与病情严重程度呈正相关关系[13]。

美沙拉嗪属于5-ASA制剂，用药后可在胃肠道内持续释放5-ASA，激动过氧化物酶体，增加生物激活受体γ，发挥抗炎作用；作用于肠道年黏膜，减轻炎性反应，调节免疫功能。有研究发现，美沙拉嗪能够抑制TNF-α合成，降低血清TNF-α水平，不仅能减少由TNF-α引起的肠黏膜的损伤，还可避免其诱导内皮下释放促炎因子，发挥抗炎的效果[14]。目前临床已肯定美沙拉嗪治疗UC的效果，但长期用药治疗仍存在局限性，如：不良反应多、停药后复发率高等。UC患者往往存在菌群失衡，外源性益生菌可促进肠道平衡，调节肠黏膜膜功能，通过糖类、蛋白和肪壁磷脂黏附与肠黏膜上皮微绒毛的刷状缘和年黏膜层，提高内源性防御屏障[15]。培菲康是由双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三种对人体有益的肠道固有菌群组成，口服用药后于肠道内释放活菌，抑制并清除肠道内致病菌，调节肠道内菌群平衡。赵忠玮等研究发现，双歧三联活菌胶囊联合曲美布汀及四神丸治疗治疗UC效果确切[16～18]。

本研究中，观察组临床疗效高于对照组，临床症状改善情况优于对照组。张永萍等[19，20]采用培菲康辅助治疗UC的有效率为95%，本研究结果与其一致。本研究中，观察组治疗后IL-6、IL-17、COX-2低于对照组，IL-10高于对照组，说明培菲康联合美沙拉嗪可明显减轻机体炎症反应，进而下调血清COX-2水平。

本研究表明，培菲康联合美沙拉嗪治疗UC的效果优于单独美沙拉嗪治疗，可明显改善临床症状，其作用机制可能为其能降低IL-6、IL-17水平，上升IL-10水平，调节促炎因子/抑炎因子比例失衡。

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