马来酸曲美布汀治疗缓解期溃疡性结肠炎肠易激综合征样症状的疗效观察

杨 雪，康长明，李汉华，邱春华

(四川省医学科学院·四川省人民医院消化内科，四川 成都 610072)

随着生活方式的西化，我国溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的发病率与患病率日渐增高，已经成为比较常见的慢性炎症性疾病。尽管大多数患者能够通过药物诱导缓解，但是临床发现缓解期UC甚至是“黏膜愈合期”患者经常会出现腹痛、腹泻、黏液便等肠易激综合征(IBS)样症状(26%～59%)[1]，符合IBS诊断标准的比例比正常人群明显偏高[2]。这些症状对UC缓解期常规维持方案药物如水杨酸制剂、益生菌等的反应并不理想，对疾病活动度的评估也会造成影响[3]。本研究旨在评价马来酸曲美布汀治疗缓解期UC-IBS样症状的疗效和安全性，从而为改善此类患者的临床症状、精神心理状态以及提高生活质量寻找可能的方案。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年1月-2017年3月在四川省人民医院门诊随访的UC患者25例。纳入标准：①符合UC的诊断，结合临床表现、内镜和病理组织学检查结果进行综合分析，在排除感染性和其他非感染性结肠炎的基础上作出诊断，参考我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012，广州)；②UC患者病情活动度使用改良的Mayo评分系统进行评估达到临床缓解期(评分≤2 分且无单个分项评分>1 分)，或者虽然因腹泻等IBS样症状影响评分未能满足缓解期标准但未有便血且Mayo内镜评分(MES)为≤1分；③IBS样症状符合IBS诊断标准，参考罗马III标准；④至少1个月内未服用其它影响胃肠道运动功能、调节精神心理等影响观察的药物；⑤知情同意；⑥年龄18～65岁。排除标准：①诊断不符合UC；②UC活动度经改良的Mayo评分不符合缓解期标准同时Mayo内镜评分(MES)>1分；③无IBS样症状或症状不符合IBS诊断标准；④合并肿瘤或者严重心、肝、肾、内分泌疾病；⑤妊娠及哺乳期妇女；⑥对马来酸曲美布汀过敏者；⑦1个月内服用过其它影响胃肠道运动功能、调节精神心理等影响观察的药物。剔除标准：①连续2天不服药者；②治疗期间UC转为活动期；③治疗期间出现其他疾病干扰试验；④治疗期间妊娠；⑤未按规定复诊或失访者。

1.2方法入选者均在继续原维持期药物(水杨酸制剂、免疫抑制剂、益生菌等)治疗的基础上，接受马来酸曲美布汀胶囊(商品名瑞健，山西振东安特生物制药有限公司，100 mg/粒)200 mg，每日3次，疗程14 d。于治疗前、治疗14 d、停药28 d随访时评估患者的症状、焦虑抑郁状态以及生活质量。随访期监测患者的血常规、C反应蛋白(CRP)、大便常规+隐血，必要时生化及肠镜检查。记录药物的不良反应。

1.3评价指标①IBS症状严重程度：为患者制定IBS症状量表(见表1)，受评者的症状积分为6个症状评分的总和，总分为0～18分，积分越高代表IBS样症状越重。②疗效判断标准[9]：显效：症状积分降低≥75%；有效：症状积分降低50%～75%；一般：症状积分降低25%～50%；无效：症状积分降低<25%或增加。总有效率=(显效+有效)/总数×100%。③焦虑与抑郁状态：采用SAS和SDS量表进行评估，患者自行填写。将患者各个项目的分数相加之后乘以1.25作为最终的评分，分别以50分和53分作为焦虑和抑郁症状态的分界值，分值越高焦虑抑郁状况越严重。④生活质量：应用生活质量量表(SF-36)进行评估，包括8个维度(生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能、精神健康)评价患者的精神、躯体以及社会功能，每个维度分值设定在0～100分，所得分值越高说明患者生活质量越高。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计软件分析处理。计量资料以均数±标准差表示，重复测量数据比较采用方差分析及LSD-t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料共25例被纳入研究。男16例，女9例，年龄(40.48±9.42)岁。在UC维持期药物不变的基础上25例均完成了14 d的马来酸曲美布汀治疗及治疗14 d后的随访，停药28 d后的随访有2人失访。

2.2症状积分比较治疗前、治疗14 d后以及停药28 d的IBS样症状积分分别为(14.32±2.06)分、(5.80±2.10)分和(9.22±3.04)分。经过14 d的治疗，患者的腹痛、腹胀、腹泻、粘液便、排便不适均得到明显缓解，其中显效3例，有效18例，一般3例，无效1例，总有效率84%。停药28 d后患者的上诉症状又有加重，但总积分仍低于治疗前。治疗14 d后及停药28 d症状积分与治疗前积分的差异均有统计学意义(P< 0.05)。

表1 缓解期UC患者IBS样症状评分量表

2.3焦虑与抑郁评分比较经过14 d的治疗患者的SAS和SDS评分较治疗前有明显的降低(P< 0.05)。停药28 d后患者的SAS和SDS评分又出现不同程度的升高，其中SDS评分与治疗前差异无统计学意义(P> 0.05)，SAS评分与治疗前差异仍有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 缓解期UC-IBS样症状患者治疗前后SAS和SDS评分比较 (分)

*与治疗前比较，P< 0.05

2.4生活质量指标比较经过14 d的治疗，生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能、精神健康均较治疗前明显好转(P< 0.05)。但停药28 d后各项评分出现程度不等的降低且均与治疗前差异无统计学意义(P> 0.05)，见表3。

表3 缓解期UC-IBS样症状患者治疗前后生活质量评分比较 (分)

*与治疗前比较，P< 0.05

2.5药物不良反应25例患者治疗期间1例出现口干、1例出现头晕，症状均轻微，无需中止服药，停药后随访均自行缓解。

3 讨论

传统观点认为UC和IBS是两类不同性质的疾病，前者属器质性疾病，后者属功能性疾病。但胃肠动力性异常、内脏感觉过敏及精神心理障碍是涉及UC和IBS的发病机制中的共同点[4]。近年来还有研究提示缓解期UC黏膜可能持续存在的低度炎性反应在IBS样症状的发病中扮演了重要的角色，这种炎性程度处于生理性炎性反应与显微镜下炎性反应之间，故黏膜缺乏明显的组织形态学改变[5]。临床上也发现UC患者常常合并IBS样症状，甚至是缓解期患者[1]。除了腹痛、腹泻还常常表现为黏液便、排便不尽、急迫感或肛门坠胀等，这在本研究中也得到了证实。这些症状与显性炎症活动一样影响着患者的心理健康及生活质量[6]。本研究中治疗前患者都达到了诊断焦虑抑郁状态的分值，生活质量的各项评分也仅达到总分值的60%左右。

马来酸曲美布汀是一种胃肠道运动调节药物，对消化道运动的兴奋和抑制具有双向调节作用。它通过抑制细胞膜钾离子通道产生去极化，从而提高平滑肌细胞的兴奋性；另一方面通过阻断钙离子通道，抑制钙离子内流，从而抑制细胞收缩，使胃肠道平滑肌松弛。此外马来酸曲美布汀对平滑肌神经受体也具有双向调节作用，在低运动状态下作用于肾上腺素能受体，抑制去甲肾上腺素的释放，增加运动节律；在运动亢进时，作用于胆碱能受体及阿片受体，抑制乙酰胆碱释放，从而抑制平滑肌运动[7]。近年来还有研究表明马来酸曲美布汀对炎症反应还具有调节作用，可下调血浆5-羟色胺(5-HT)血清P物质(SP)及降钙素基因相关肽(CGRP)以及IL-6的水平[8，9]。马来酸曲美布汀可能通过上述机制阻断IBS样症状的发病环节。本研究中通过治疗患者的腹泻、腹痛、排便不适等症状较前明显缓解，停药后症状积分又增加恢复到治疗前相当的水平，进一步证实了马来酸曲美布汀在改善缓解期UC患者IBS样症状的效果。

缓解期UC患者普遍存在精神心理合并症的潜在机制尚不十分清楚，可能和由结肠传入脊髓背根神经节的抑制性自发活动增加有关[10]。有研究还提示UC患者中性粒细胞高表达的HSP70水平与焦虑抑郁水平正相关[11]。虽然马来酸曲美布汀不是直接抗焦虑抑郁类药物，但是本研究证实治疗前后患者生活质量以及焦虑抑郁状态也都得到明显改善。这些可能也与其调节肠道运动功能、炎性因子等机制有关。

本研究马来酸曲美布汀治疗随访期间仅有2例发生轻微不良反应，均无需停药，且自行缓解，治疗的总有效率为84%。治疗安全有效，且能改善患者的精神心理状态，提高生活质量，适宜在临床推广应用。但本研究纳入的病例还比较少，治疗观察时间也比较短，尚需要进一步大样本及远期疗效及安全性的研究。

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