正元胶囊辅助甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的有效性和安全性分析

陈 明 姜勇超

儿童急性淋巴细胞白血病约占整个儿童白血病的80%，以恶性淋巴细胞克隆性增殖、积累以及组织浸润为主要病理表现[1]。目前临床治疗儿童急性淋巴细胞白血病首选化学药物，虽取得一定疗效，但单纯化学药物干预可导致不良反应多、反应程度较重等，且严重者可导致患儿死亡[2-3]。因此，如何减少儿童急性淋巴细胞白血病治疗过程中的不良反应，提高白血病患儿的缓解率等成为当前临床面临的重要难题[4]。近年研究证实，中医药对儿童急性淋巴细胞白血病可增强患者的抗肿瘤能力，提高近期疗效等[5]。在本研究中，我们观察了正元胶囊辅助甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的有效性和安全性，并对其可能作用机制进行了初步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2013年7月至2016年1月我院收治急性淋巴细胞白血病患儿78例，根据治疗方法不同分为对照组和观察组，各39例。对照组：男性25例，女性14例；年龄2～14岁，平均(9.95±1.03)岁；低危型16例，中危型10例，高危型13例。治疗组：男性27例，女性12例；年龄1.5～14岁，平均(9.88±1.12)岁。2组患儿的基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。诊断标准：参见《儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗建议》(第4次修订草案)[5]。入选标准：①符合急性淋巴细胞白血病诊断标准患儿；②行大剂量甲氨蝶呤结合亚叶酸钙解救化疗方案预防髓外白血病患儿；③所有患儿家属知情，且签署同意协议。排除标准：①病历资料严重缺失患儿；②依从性差患儿；③因严重不良反应等原因中途退出患儿；④伴有其他严重疾病及精神患儿。

1.2 方法

对照组：具体治疗方法参见《儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗建议》(第4次修订草案)[6]。大剂量甲氨蝶呤治疗前、后3 d给予碳酸氢钠碱化尿液，同时予止吐、护胃、保肝、保心等对症治疗。观察组：在对照组基础上于缓解期口服正元胶囊，1～3粒/次，3次/天，共治疗8周。

1.3 观察指标

①2组近期疗效评定参见相关文献[5]自拟疗效标准，完全缓解：临床症状基本消失；外周血象结果(男)Hb≥110 g/L或(女)≥100 g/L，PLT>100×109/L，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，外周血分类无白血病细胞；骨髓象结果提示原+幼稚淋巴细胞<5%，红细胞和巨核细胞正常。部分缓解：骨髓象结果提示原+幼稚淋巴细胞<5%～20%；或临床症状、血象中有1项未达完全缓解患儿。未缓解：未达部分缓解患儿。总缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。②2组治疗过程中不良反应，观察2组疗程中口腔黏膜损害、肝功能损害、感染、骨髓抑制、胃肠道反应及皮肤损害情况。③2组患儿血清中B淋巴细胞刺激因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)水平。标本采集：早晨空腹抽取各受试对象静脉血约3 mL，1 000 r/min室温离心10 min，取血清置于-20 ℃低温备测。采用酶联免疫吸附法(Elisa)于治疗前后测定。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组近期疗效比较

观察组近期完全缓解30例、部分缓解5例、未缓解4例，总缓解率为89.74%。对照组完全缓解22例、部分缓解2例、未缓解15例，总缓解率为61.54%。观察组总缓解率高于对照组(χ2=8.419，P<0.01)。

2.2 2组不良反应发生比较

观察组患儿的口腔黏膜损害、肝功能损害、感染、骨髓抑制、胃肠道反应及皮肤损害发生少于对照组，但组间比较无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 2组不良反应发生率比较/例

2.3 2组血清中BAFF和APRIL水平比较

治疗后，2组患儿血清中BAFF和APRIL水平均明显降低(P<0.01)。观察组治疗后患儿血清中BAFF和APRIL水平显著低于对照组，比较有统计学差异(P<0.01)，见表2。

3 讨论

急性淋巴细胞性白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，是儿童死亡的主因，调查显示该病患儿的5年无病生存率已经超过80%，然而仍有部分患儿存在复发[7]。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗类抗肿瘤药物，可抑制细胞内二氢叶酸酶，抑制DNA和RNA的生物合成，杀灭肿瘤细胞，是目前临床防治儿童急性淋巴细胞白血病的重要手段[8]。本研究根据《儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗建议》采取大剂量甲氨蝶呤干预措施，取得积极治疗效果。

临床资料显示，大剂量甲氨蝶呤在抑制白血病细胞的同时会对正常细胞产生抑制效应，导致机体毒副作用，如出现黏膜损伤、消化道反应、肝肾功能损害及致死性骨髓抑制等[9]。本研究应用甲氨蝶呤干预发现，患儿存在口腔黏膜损害、肝功能损害、感染、骨髓抑制、胃肠道反应及皮肤损害等发生，与以往相关报道基本一致[9]。

表2 2组血清中BAFF和APRIL水平比较

注：a为与本组治疗前比较，P<0.01；b为与对照组治疗后比较，P<0.01。

近年研究证实，中西医结合对儿童急性淋巴细胞白血病发挥了明显治疗效果，如抗有丝分裂、干扰蛋白合成、诱导分化和诱导凋亡等[10]。正元胶囊是由淫羊藿、黄芪等八味重要组成，功用益气健脾、补肾填精，能提高患者的免疫功能，保护白细胞，对放化疗起到增效减毒效果，临床常用于肿瘤放化疗的辅助干预措施[11]。本研究在甲氨蝶呤治疗基础上采用正元胶囊辅助治疗取得良好疗效。本组观察显示，正元胶囊辅助甲氨蝶呤治疗患儿的总缓解率为89.74%，明显高于单纯甲氨蝶呤治疗61.54%(P<0.01)。正元胶囊辅助甲氨蝶呤治疗患儿在口腔黏膜损害、肝功能损害、感染、骨髓抑制、胃肠道反应及皮肤损害发生少于对照组。上述结果提示了加用正元胶囊辅助治疗可起到增效减毒的效果。

BAFF和APRIL属肿瘤坏死因子超家族成员，均为Ⅱ型跨膜蛋白，参与了B淋巴细胞的存活、增殖、分化及发育，对维护骨髓淋巴细胞稳态和体内免疫平衡有重要作用，在多种血液系统和自身免疫性疾病中水平显著升高[12]。研究发现，儿童急性淋巴细胞白血病患儿的BAFF、APRIL表达异常，与儿童急性淋巴细胞白血病的发生发展密切相关[13]。本组观察显示，与单纯甲氨蝶呤治疗比较，正元胶囊辅助甲氨蝶呤治疗可进一步降低患儿血清中BAFF和APRIL水平显著低于对照组，比较有显著性差异(P<0.01)。

综上所述，正元胶囊辅助甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病疗效确切，且安全性好，抑制患儿血清中BAFF和APRIL水平可能与其疗效有关。

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