新辅助放化疗对进展期胃癌的治疗效果及相关蛋白表达的影响

关春文 安志强 陈兆甲

胃癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，早期发病较为隐匿，不易诊断，多数患者就诊时已进入进展期甚至晚期[1]。但晚期胃癌患者易发生局部浸润、远处转移等，外科根治性切除术是目前进展期胃癌的主要治疗手段，然而手术不能根治较为隐蔽的肿瘤病灶，导致胃癌术后易复发。据统计，50%～90%的胃癌患者死于转移或复发。随着医疗水平不断进步，胃癌综合治疗措施越来越受到重视，能较为全面地对进展期胃癌进行根治[2]。其中，新辅助放化疗由于较好的治疗效果逐渐受到临床青睐。为了探究新辅助放化疗对进展期胃癌的治疗效果及对肿瘤相关蛋白的影响，回顾性分析了80例来我院进行治疗的进展期胃癌患者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选取80例2011年4月至2015年4月收治的进展期胃癌患者，纳入标准：均经组织病理学或细胞学确诊为进展期胃癌；预计生存期>12个月；经本院伦理委员会批准，治疗前患者均签署书面知情同意书；排除标准：慢性胃炎、胃溃疡、肝肾功能不全、精神病患者；按随机数字表法分为两组，放疗组(n=39)术前给予放射治疗，其中，男性21例，女性18例，平均年龄(46.8±10.3)岁，腺癌21例，黏液腺癌11例，印戒细胞癌7例；放化疗组(n=41例) 术前采用放射治疗联合SOX方案，其中，男性22例，女性19例，平均年龄(47.3±11.5)岁，腺癌25例，黏液腺癌10例，印戒细胞癌6例；两组病例资料具有可比性(P>0.05)。

1.2 放化疗方法

放疗组：采用Elekta Synergy医用直线加速器，配置了由40对叶片组成的多叶光栅系统，自带XVI图像引导系统，放射剂量：95%PTV DT45～50 Gy/25F/5w；放射区域，上界：T8或T9椎体下缘，包括胃左动脉淋巴结、贲门区、胃底；下界：L2-3椎体下缘，包括胃十二指肠淋巴结和胃窦，左侧界，2/3或3/4左侧膈肌，包括胃底、胰上淋巴结和脾门淋巴结区，右侧界：椎体右侧旁开3～4 cm，包括肝固有动脉淋巴结区和胃十二指肠淋巴结。放疗结束2周后进行根治性切除手术。

放化疗组：在放疗组基础之上，给予SOX方案治疗，口服替吉奥(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20140138)40 mg/m2，2次/d，第1～14 d；奥沙利铂注射液(深圳海王药业有限公司，批准文号：国药准字H20031048)，100 mg/m2，静脉滴注，第2 d，以4周为1个疗程。放化疗结束2周后进行根治性切除手术。

1.3 观察指标

①疗效：参照1979年WHO 实体瘤的疗效评价标准，对患者治疗后的疗效进行评价，分为完全缓解，部分缓解，疾病稳定和疾病进展；②观察并记录两组患者淋巴结阳性率、肿瘤复发率和1年生存率；③P53和MMP-2蛋白：术前胃镜活体病理检查及术中制备病灶部位切片，免疫组化法测定患者新辅助放化疗前后体内P53、MMP-2蛋白水平；④不良反应：放化疗期间，观察并记录患者不良反应情况。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 临床疗效对比

放化疗组患者治疗有效率78.1%，放疗组患者治疗有效率59.0%，放化疗组治疗有效率明显高于放疗组(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较/例

注：与放疗组相比，*为P<0.05。

2.2 淋巴结阳性率、复发率及生存率对比

术后放化疗组淋巴结阳性率、复发率和1年生存率明显高于放疗组(P<0.05)，见表2。

表2 两组淋巴结阳性率、复发率及生存率对比/%

注：与放疗组相比，*为P<0.05。

2.3 新辅助化疗对相关蛋白水平的影响

新辅助放化疗前后，放化疗组患者P53和MMP-2蛋白表达水平变化较大，放化疗后，P53和MMP-2蛋白表达阳性率明显低于放化疗前(P<0.05)，见表3。

表3 新辅助放化疗前后P53、MMP-2阳性表达情况(例，%)

注：与新辅助放化疗前相比，*为P<0.05。

2.4 不良反应情况

治疗期间，两组均发生了不同程度的不良反应。放化疗组恶心呕吐5例，4例骨髓抑制，3例肝功能损伤，3例白细胞数目下降，不良反应发生率为36.6%。放疗组恶心呕吐2例，1例骨髓抑制，1例白细胞数目下降，不良反应发生率为10.2%，放疗组不良反应发生率较低。

3 讨论

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，在我国具有较高的发生率和死亡率[3]。早期发病隐匿，一旦发展至进展期，手术治疗效果变差，患者5年生存率变低。进展期胃癌是指肿瘤浸润到粘膜下层，进入肌层或已穿过肌层到达浆膜层，复发和远处转移率均较高，预后较差，多数患者来院就诊时已属于中晚期[4]。手术切除是目前主要的治疗方式，进展期胃癌即使行有效的根治性切除，局部复发率也达50%以上。为了提高患者生存率，降低术后复发率，术前须行新辅助放化疗。新辅助放化疗可以显著缩小恶性肿瘤的范围和体积，降低肿瘤组织的临床分期[5]。

新辅助化疗的问世为进展期胃癌带来了新的希望，新辅助化疗即术前化疗，术前新辅助化疗的目的在于缩小病变范围，降低肿瘤分期，提高手术切除率。新辅助化疗不仅通过抑制肿瘤细胞活力而降低微转移灶再转移的几率，还能有效杀伤局部淋巴结的转移肿瘤细胞，增强手术或放疗的治疗效果[6]。肿瘤复发或远处转移是进展期胃癌治疗失败或导致患者死亡的主要原因，故对局部病灶和全身系统性的治疗尤其重要，将同步放化疗用于新辅助治疗，能显著降低癌症复发或远处转移，提高患者生存率[7]。

本研究中，术前采用新辅助放化疗治疗的患者，术后治疗有效率明显较高，说明新辅助放化疗可以有效抑制胃癌细胞生长，疗效强于单纯采用放疗治疗的患者。术后放化疗组淋巴结阳性率、复发率和1年生存率明显高于放疗组(P<0.05)，说明新辅助放化疗能提高胃癌淋巴结清扫效果，原因在于术前放化疗能使转移性淋巴结玻璃样变及纤维化。此外，新辅助化疗中加入放疗，可以提高化疗药物作用效果，有效杀伤恶性肿瘤细胞。故患者术后肿瘤复发和1年生存率提高。新辅助放化疗前后，放化疗组患者体内P53和MMP-2蛋白表达变化较大，放化疗后，P53和MMP-2蛋白表达呈阳性的比例明显低于放化疗前。肿瘤抑制基因P53在肿瘤的生长中起着重要的作用，该基因发生突变与肿瘤生长密切相关。免疫组化法检测P53蛋白表达阳性即可表明由P53基因突变发生。有研究表明，P53是新辅助化疗的独立影响因素，可预测新辅助化疗的疗效。基质金属蛋白酶尤其是MMP-2在肿瘤细胞生长、侵袭转移中发挥重要作用，MMP-2是肿瘤血管生成的关键因素之一，该蛋白呈低表达时，说明肿瘤生长受到抑制。因此新辅助放化疗后，患者体内P53和MMP-2蛋白呈低表达说明肿瘤生长受到明显抑制。治疗期间，两组均发生了不同程度的不良反应。放化疗组因为在放疗的同时给予了化疗药物，虽然疗效较为显著，但不良反应却显著增多。

综上所述，术前新辅助放化疗对进展期胃癌具有较好的疗效，能明显降低术后肿瘤复发率，提高患者生存率，但不良反应较多，临床应用时需根据患者身体情况酌情使用。

[1] 单新芳,李 霞,李延海,等.新辅助化疗治疗进展期胃癌的疗效分析及对癌组织中相关蛋白表达的影响〔J〕.国际医药卫生导,2016,22(4):445-447.

[2] Yamashita K,Ushiku H,Katada N,et al.Reduced preoperative serum albumin and absence of peritoneal dissemination may be predictive factors for long-term survival with advanced gastric cancer with positive cytology test〔J〕.Eur J Surg Oncol,2015,41(10):1324-1332.

[3] 宁琳洪,廖忠莉,谢 霞,等.新辅助化疗对胃癌组织中p53、APC、C-erBb-2 和CEA 表达水平的影响分析〔J〕.中国医学前沿杂志(电子版),2016,8(4):38-41.

[4] Wang HM,Huang CM,Zheng CH,et al.Tumor size as a prognostic factor in patients with advanced gastric cancer in the lower third of the stomach〔J〕.World J Gastroenterol,2012,18(38):5470-5475.

[5] Aldemir MN,Turkeli M,Simsek M,et al.Prognostic Value of Baseline Neutrophil-Lymphocyte and Platelet-Lymphocyte Ratios in Local and Advanced Gastric Cancer Patients〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(14):5933-5937.

[6] 赵鲁笳,邢广莹,王美华,等.进展期胃癌P53蛋白和PCNA/cyclin的表达〔J〕.大连医科大学学报,2011,33(3):220-223

[7] 李志强.术前同步放化疗在局部进展期胃癌中的研究进展〔J〕.临床医药世家,2012,21(8):607-609.