非小细胞癌术后辅助顺铂和紫杉醇治疗的临床效果及对患者免疫功能和预后的影响

巫志华

手术是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的重要手段之一，但非小细胞肺癌完全切除术后5年生存率并不理想。多数患者2年内出现复发和(或)转移。对于术后是否需要辅助化疗以及其效果如何仍存在较大争议[1]。化疗药顺铂和紫杉醇等用于晚期不可切除NSCLC的临床化疗取得了令人瞩目的疗效[2]，这无疑给NSCLC术后辅助化疗增加了不少希望，但其用于非小细胞肺癌术后化疗的效果如何，文献报道较少。我院自2010年至2012年采用顺铂联合紫杉醇对NSCLC术后患者进行辅助化疗，现对其中90例临床资料完整的Ⅱ～Ⅳ期的病例进行回顾性分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组90例患者中男性55例，女性35例；年龄27～79岁，中位年龄56岁。术前临床分期为Ⅱ～Ⅳ期，16例合并高血压，8例合并2型糖尿病，20例乙型肝炎表面抗原阳性；心功能Ⅰ～Ⅱ级；肝、肾功能基本正常。术后临床结合病理分期诊断为ⅢA期47例，ⅢB期36例，Ⅳ期7例。手术方式为单肺叶切除+肺门淋巴结清扫术46例，双叶切除+肺门淋巴结清扫术14例，单侧全肺切除术12例，楔形切除+肺门淋巴结清扫术9例，姑息性切除术9例。组织学诊断腺癌32例，鳞癌26例，肺泡细胞癌12例，乳头状腺癌11例，大细胞癌4例，黏液表皮样癌4例，腺鳞癌1例。

1.2 治疗方案

化疗组45例患者于术后第4周开始接受顺铂联合紫杉醇方案的辅助化疗。给药方法为前1～3 d应用25 mg/m2顺铂加入500 ml 生理盐水进行静脉滴定。同时于第1天、第8天和第15天，应用35 mg/m2多西紫杉醇静脉滴注，每天滴注1 h。化疗前常规使用格拉司琼3 ml静脉缓推预防呕吐。白细胞低于3.5×109/L时给予粒细胞集落刺激因子支持。治疗21 d为1周期，治疗4个周期。对照组术后无任何治疗，仅随访观察。出现其它不良反应予对症治疗。

1.3 观察指标

(1)疗效判定标准：参考《实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1版》[3]中相关标准评估将疗效标准分为完全缓解、部分缓解、无变化及进展。总有效率(%)=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。随访1年，观察并比较2组患者近期治疗效果；(2)不良反应参考《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准《世界卫生组织(WHO)》[1]中相关内容评估。随访5年，观察并比较2组患者不良反应发生情况；(3)免疫功能评价：化疗疗程结束后采用流式细胞仪检测化疗组和对照组患者外周静脉血中T细胞亚群，如CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的比例；ELISA法检测上述患者血清中白细胞介素和干扰素的含量。

1.4 统计学方法

数据应用SPSS 19.0统计软件进行分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床观察

至2016年随访终止时，治疗组患者总有效率、1年生存率、3年生存率与对照组比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)；但5年生存率2组差异无统计学意义。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较

2.2 免疫指标的比较

化疗组外周血IFN-γ、IL-10、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 化疗组和对照组免疫指标的比较

2.3 预后不良反应

化疗组化疗不良反应以造血系统毒性和胃肠道毒性为主，主要表现为白细胞下降、血小板减少、恶心呕吐，其中化疗组45例患者中13例(28.8%)出现白细胞下降，其中Ⅲ度4例(8.8%)、Ⅳ度5例(11.1%)；3例(6.6%)出现血小板减少现象；其中9例(20.0%)出现恶心呕吐现象。

3 讨论

NSCLC是发病率和病死率均较高的恶性肿瘤之一，且其发病率有逐年增高趋势。由于肺癌患者发病年龄较大，常合并多器官系统疾病，且肺叶或全肺切除术后对化疗耐受性差，再加之早期关于术后辅助化疗临床研究成功的报道不多。 因而对非小细胞肺癌的术后辅助化疗一直存在争议[1]。术后辅助化疗的早期研究显示，术后联合化疗如以植物碱类为主的方案可增加死亡危险性(HR 1.2)[4]，而以顺铂为主的联合化疗能改善患者的生存质量，降低死亡危险性13%(HR 0.87)，5年生存率提高，与该研究的结果相当。IATL的研究[5]: 对1867 例患者分别给予单纯手术或手术和以顺铂为主的两药联合方案，包括顺铂/足叶乙甙(56%)、顺铂/长春瑞宾(27%)顺铂/长春地辛(6%)、顺铂/ 长春花碱(7%)，70%患者完成了预计治疗，结果显示：化疗组TTP明显延长(HR 0.83,P=0.003)，生存质量明显改善(HR 0.86,P=0.03),5年生存率提高4.1%，化疗不良反应死亡率为0.8%。顺铂为主的联合化疗可改善Ⅰb～Ⅲa期术后NSCLC患者的生存质量，但改善幅度小且不恒定。美国的CALGB9633(美国肿瘤和血液病研究组)报告指出NSCLC患者术后行顺铂联合紫杉醇辅助化疗与单纯手术治疗对比生存率明显提高。该项研究的对象是Ⅰb期的344例患者，结果术后辅助化疗组生存率为71%，而对照组仅为51%；死亡率化疗组为15%，对照组为26%；加拿大的JBR10也证实了术后辅助化疗的有效性，该研究是对Ⅰb～Ⅱ期患者行长春瑞宾/顺铂辅助化疗，化疗组5年生存率为61%，对照组仅为48%(P=0.012)。

早期研究显示术后化疗患者依从性低，不能提高生存率和延长生存期[6]。 Rosell等[7]认为Ⅰb期NSCLC患者有50%以上发展成远处转移，其原因就在于术前即可能已存在微转移，因此有必要进行术后辅助化疗。赵玲等[8]报道用MVP(丝裂霉素+长春花碱酰胺+顺铂)方案对ⅢB期NSCLC患者进行化疗，1年、3年、5年生存率分别为53.4%、19.5%、8.5%。 Melo等[9]进行的Ⅲ～Ⅳ期大样本研究也显示中位生存期仅有6.9～10.6个月。梁亦贤等[10]报道顺铂联合紫杉醇方案治疗晚期NSCLC 1年依从性好的患者占28.4%。我科自2010年开始用顺铂联合紫杉醇方案对NSCLC术后患者进行化疗，并进行跟踪随访，至2016年止，1年生存率79.76%，明显高于文献报道的MVP联合化疗方案，不良反应发生率与文献报道无明显差异，总体毒副作用较轻，耐受性好，无1例因不良反应而中断化疗。本研究表明顺铂联合紫杉醇化疗方案应用于NSCLC术后化疗疗效确切，5年生存率较单纯手术或非手术综合治疗明显提高。

[1] 周际昌主编.实用肿瘤内科学〔M〕.北京:人民卫生出版社,2003：543-552.

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