子宫肌瘤中VEGF和MVD的相关性及米非司酮治疗子宫肌瘤的机制研究

喻灿阳 张 华 黄建美

近年来，临床在治疗子宫肌瘤的过程中给予了以药物治疗为主的各种疗法以充分重视[1]。米非司酮一方面能够对雌激素进行非竞争性地抵抗，另一方面还是一种孕激素拮抗剂，因此在临床治疗子宫肌瘤的工作中得到了日益广泛的应用[2]。本研究分析了子宫肌瘤中VEGF和MVD的相关性，并对米非司酮治疗子宫肌瘤的机制进行了探讨，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取我院2015年9月至2016年9月收治的子宫肌瘤患者80例，所有患者均经临床检查、实验室检查等确诊为子宫肌瘤，均处于分泌期，均知情同意；将有其他肿瘤、心血管系统等其他重要脏器疾病、有可能造成异常子宫出血等其他疾病、近3个月内服用过其他激素类药物等的患者排除在外。随机将这些患者分为米非司酮组(n=40)和对照组(n=40)。米非司酮组患者年龄35～45岁，平均(40.7±2.9)岁；体质量51～73 kg，平均(62.4±10.5)kg；肌瘤部位：肌壁间20例，浆膜下8例，黏膜下2例，多部位10例；肌瘤数量：单个22例，2个及以上18例。对照组患者年龄36～45岁，平均(41.1±2.7)岁；体质量52～73 kg，平均(63.6±10.4)kg；肌瘤部位：肌壁间21例，浆膜下7例，黏膜下3例，多部位9例；肌瘤数量：21例患者为单个，19例患者为2个及以上。2组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组患者不接受任何治疗。米非司酮组患者接受米非司酮治疗，在月经周期的分泌早期让患者服用25 mg/d米非司酮，1周为1个疗程。

1.2.2 实验方法 停药后给予2组患者手术治疗，切下子宫后剖视将典型肌瘤及没有变性的瘤体组织选取出来，规格为1.5 cm×1.5 cm，第一时间在10%甲醛溶液中放置，进行至少1 d的固定，石蜡包埋。切片过程中将切片机(德国产莱卡切片机)充分利用起来，切片厚度为5 μm。最后进行HE及免疫组化染色，具体操作为采用ZD-Ⅲb快速生物医学实验仪(上海中大医学应用研究所)，微波抗原修复肿瘤组织过程中将石蜡切片微波修复抗原程序(SP法)充分利用起来，染色过程中将VEGF免疫组化试剂盒充分利用起来，免疫组化染色过程中将VEGF单抗充分利用起来，采用DAB显色试剂盒(武汉博士德生物有限公司)进行DAB显色，然后苏木精复染，封片。将对照设定为正常血清。

1.3 观察指标

对2组患者的血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)进行测定，将VEGF的染色强度分为-、+、++、+++4个等级[3]，然后对其相关性进行分析。同时，对2组患者的肌瘤大小进行测量。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者的VEGF、MVD、肿瘤大小比较

米非司酮组患者的VEGF、MVD均显著低于对照组(P<0.05)，肿瘤显著小于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者的VEGF、MVD、肿瘤大小比较

2.2 2组患者的VEGF和MVD的相关性分析

米非司酮组患者的VEGF染色程度-、+比例5.0%(2/40)、50.0%(20/40)均显著高于对照组0、20.0%(8/40)(P<0.05)，++、+++比例35.0%(14/40)、10.0%(4/40)均显著低于对照组50.0%(20/40)、30.0%(12/40)(P<0.05)，MVD显著低于对照组(P<0.05)。2组患者的VEGF和MVD均呈显著的正相关关系(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者的VEGF和MVD的相关性分析

3 讨论

虽然现阶段临床还没有完全弄清楚子宫肌瘤的发病机理，但是现阶段临床普遍认为[4]，卵巢激素水平是肌瘤赖以生长的基础，同时各种生长因子及基因突变也占有极为重要的地位。目前，很多相关医学研究均证实[5-8]，各种生长因子来源于局部，其能够介导女性激素对血管生成及细胞的有丝分裂作用，途径为通过自分泌/旁分泌的形式，促肾上腺髓质激素(adrenal medulla hormone，ADM)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、VEGF等均在极大程度上调节着肿瘤血管形成，其中VEGF及ADM具有最广泛的表达。同时，和相应子宫内膜及肌层相比，其在肌瘤中具有较高的表达，同时还具有较为显著的内皮增生。本研究结果表明，米非司酮组患者的VEGF染色轻度-、+比例均显著高于对照组(P<0.05)，++、+++比例均显著低于对照组(P<0.05)，2组患者的VEGF和MVD均呈显著的正相关关系(P<0.05)。相关医学学者研究了子宫肌瘤中具有异常的子宫出血及过多的月经的患者的相关资料[9]，结果表明，有局部性功能障碍存在于子宫肌瘤局部血管中，而在这些局部功能障碍中，VEGF等血管生成因子发挥着极为重要的作用。VEGF属于特异性内皮细胞有丝分裂剂，具有强烈的促血管通透及促血管内皮细胞增生作用，因此临床普遍认为[10]，VEGF促进子宫肌瘤血液供应增加的途径为子宫肌瘤中血管生长提供良好的前提条件，从而为各种临床症状的产生及肌瘤增长提供良好的前提条件。

现阶段，临床普遍认为[11]，米非司酮在子宫肌瘤的治疗中较为有效，其将重要的调节内分泌的作用充分发挥出来的途径为对孕激素进行拮抗性抑制，同时对雌激素进行非拮抗性抑制，对下丘脑-垂体-卵巢轴进行调节，但是目前，临床还没有完全弄清楚其作用机制。相关医学研究表明[12]，其作用机制可能为一方面对局部生长因子的产生进行调节，另一方面对各种基因的表达进行调节。其中，VEGF属于一种血管生成因子，其产生一方面受到女性激素的调节，另一方面也受到其他局部生长因子的调节。很多相关医学研究证实[13-14]，在不同的月经周期，VEGF表达具有不同的表达。卵泡期、从排卵到黄体形成期分别表达较弱、最强，随着卵子的成熟、黄体萎缩分别具有日益增强、减弱的表达。同时，雌孕激素也调节着其基因表达，途径为通过经典的核受体途径，米非司酮等相应的受体阻滞剂将其阻断，从而对其在子宫肌瘤中的表达进行抑制。本研究结果表明，米非司酮组患者的VEGF、MVD均显著低于对照组(P<0.05)，肿瘤大小显著小于对照组(P<0.05)，说明米非司酮能够促进子宫肌瘤中VEGF表达及MVD的减少，即对VEGF表达进行抑制，从而促进子宫肌瘤血供的减少，对子宫肌瘤生长进行抑制，最终达到促进患者临床症状有效减轻的目的。

总之，子宫肌瘤中VEGF和MVD呈正相关，米非司酮通过对VEGF进行抑制达到有效治疗子宫肌瘤的目的，值得在临床推广。

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