替吉奥联合奥沙利铂与吉西他滨联合奥沙利铂对晚期胆道肿瘤的疗效和安全性比较分析

(河南科技大学第一附属医院开元院区肝胆外科，河南 洛阳 471000)

胆道肿瘤相对少见，据报道美国每年的新发病例约9 000例[1]。但胆道肿瘤发病隐匿，早期往往没有症状，一旦出现明显症状，往往已经属于晚期，部分患者已失去根治性手术机会。但对晚期胆道肿瘤患者的姑息化疗方案并无统一认识。吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶均对晚期胆道肿瘤有效，但吉西他滨联合奥沙利铂是目前应用最为广泛的一种方案[2-5]。奥沙利铂联合方案对晚期胆道肿瘤的疗效由于吉西他滨单药或氟尿嘧啶单药，同时化疗不良反应并不增加。但吉西他滨的骨髓抑制相对严重，对于不能耐受吉西他滨的患者如何选择化疗方案是目前研究的热点。有研究发现卡培他滨联合奥沙利铂可以达到与吉西他滨相似的效果，同时不增加化疗不良反应。而替吉奥作为最新的氟尿嘧啶类口服化疗药物，一定程度上代替了卡培他滨，同时较卡培他滨不良反应更轻，因此，我们尝试了替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胆道肿瘤，现将我们的经验总结如下。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2013年7月至2017年6月在河南科技大学第一附属医院就诊的晚期胆道肿瘤患者的临床病理资料。所有患者均为初诊。本次研究获得了河南科技大学第一附属医院伦理委员会的批准。患者的诊断依赖于CT、MRI、穿刺病理或手术活检病理。

患者入组标准为：年龄18～75岁；ECOG评分0～2分；所有患者均为初诊，之前未进行肿瘤相关治疗；患者就诊时预期生存时间>3个月。排除标准为有严重脏器功能不全的患者；有严重肝、肾功能损害，不能有效纠正的患者。患者术前有梗阻性黄疸的常规给予经皮肝胆管穿刺引流或胆道支架植入术，待黄疸消退后再行化疗；患者有转氨酶升高的，常规给予保肝、降酶治疗，待转氨酶降至正常上限的2.5倍以内时开始化疗；合并胆道感染的，先行抗感染治疗，待感染控制后开始化疗。

1.2化疗方案化疗开始前常规告知化疗目的为姑息性化疗，化疗方案的优劣性充分告知患者家属后由家属决定化疗方案。化疗开始前常规签署化疗同意书。替吉奥组患者给予奥沙利铂130 mg·m-2，静脉滴注，持续2 h，第1天；同时给予替吉奥，40 mg·m-2，每天2次口服，连续14 d；每21 d重复。吉西他滨组给予吉西他滨1 000 mg·m-2，静脉滴注，持续30 min，第1、8天；奥沙利铂，100 mg·m-2，静脉滴注，持续2 h，第1天应用；每21 d重复。所有患者化疗开始前、结束后复查血常规及生化指标。患者出现Ⅲ、Ⅳ度化疗不良反应时，推迟化疗直至相关指标恢复到正常或接近正常的水平。每2周期随访1次CT和(或)MRI，评价化疗疗效。当患者化疗不能耐受时终止化疗；疾病进展(PD)时终止化疗；患者疾病好转或稳定6个月以上的终止化疗。化疗终止后每2～3个月随访1次血常规、生化指标、CT和(或)MRI。

1.3观察指标近期疗效依据RECIST标准每2周期评价1次，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、SD和PD，以CR+PR+SD计算疾病控制率。生存分析主要观察指标为总生存率和疾病无进展生存率，总生存时间计算自疾病确诊至死亡或最后一次随访；疾病无进展生存时间计算自疾病确诊至发现肿瘤出现PD。次要观察指标为化疗反应和化疗不良反应。化疗不良反应依据WHO化疗药物急性或亚急性不良反应评价标准，每化疗周期评估1次。

2 结果

2.1随访结果本次研究共收集了87例晚期胆道肿瘤患者，其中替吉奥组26例，吉西他滨组61例。吉西他滨组有2例失访。2组的基线资料见表1。

表1 87例晚期胆道肿瘤患者的基线资料

2.22组化疗疗效比较替吉奥组CR 0例(0.0%)、PR 6例(23.1%)、SD 10例(38.5%)、PD 10例(38.5%)，疾病控制率为61.5%；吉西他滨组CR 0例(0.0%)、PR 18例(30.0%)、SD 23例(38.3%)、PD 19例(31.7%)，疾病控制率为68.3%。2组化疗疾病控制率比较差异无统计学意义(χ2=0.260,P=0.610)。见表2。

表2 2组化疗疗效比较

2.32组总生存及疾病无进展生存情况比较替吉奥组中位生存时间为8个月 (95%CI: 6.0～10.0个月)，1 a生存率为23.1%；吉西他滨组中位生存时间为11个月(95%CI: 9.7～12.3个月)，1 a生存率为35.0%。2组间生存情况比较差异无统计学意义(χ2=1.386；P=0.239)。替吉奥组疾病无进展生存时间为6个月(95%CI: 3.0～9.0个月)，6个月疾病无进展生存率为42.3%；吉西他滨组疾病无进展生存时间为9个月(95%CI: 6.1～11.9个月)，6个月疾病无进展生存率为60.0%，2组间比较差异无统计学意义(χ2=2.993；P=0.084)。见图1、2。

图1 2组患者总生存曲线比较

图2 2组患者疾病无进展生存曲线比较

2.42组化疗不良反应比较替吉奥组和吉西他滨组的Ⅲ、Ⅳ度不良反应主要为消化道反应[2例(7.7%)和3例(4.9%)，P=0.633]、骨髓抑制[4例(15.4%)和18例(29.5%)；χ2=1.925,P=0.165]、转氨酶升高[3例(11.5%)和10例(16.4%)，P=0.747]，2组发生率比较差异均无统计学意义。

3 讨论

晚期胆道肿瘤的化疗主要是基于吉西他滨、氟尿嘧啶和铂类的联合化疗。尽管不同的化疗方案均显示出一定的化疗效果[6-11]，但以吉西他滨为基础的联合化疗是应用最为广泛的一种[1]。临床上发现部分患者对吉西他滨难以耐受，如何改善这部分患者的化疗效果，目前仍无有效解决方案。而且，吉西他滨的耐药问题也越来越引起临床的重视，多种基于氟尿嘧啶和铂类的联合化疗方案正在临床试验阶段[12]。研究[13]发现卡培他滨联合奥沙利铂对胆道来源肿瘤的化疗效果不亚于吉西他滨方案，同时化疗不良反应相当。而替吉奥作为最新一种氟尿嘧啶类口服化疗药物，其在胃肠肿瘤化疗中应用最为广泛，且不良反应轻于卡培他滨[14]。我们基于既往研究结果，将替吉奥联合奥沙利铂应用于晚期胆道肿瘤的化疗，取得了一定的效果。

我们发现对于不能手术的晚期胆道肿瘤患者，应用替吉奥联合奥沙利铂方案化疗，其疾病控制率同样可以达到61.5%，不低于吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗。前者化疗后患者的生存情况虽然较后者略差，但两者差异并无统计学意义。替吉奥联合奥沙利铂方案化疗后的疾病无进展生存情况与吉西他滨联合奥沙利铂方案也相近。同时2组患者的主要化疗不良反应相当，都表现为消化道反应、骨髓抑制和转氨酶升高等。这与之前的研究[14]类似。我们的研究进一步明确了氟尿嘧啶类联合奥沙利铂对晚期胆道肿瘤的有效性，为不能耐受吉西他滨的患者提供了一种有效的治疗选择。

综上所述，替吉奥联合奥沙利铂对不能切除的晚期胆道肿瘤的化疗效果确切，同时不增加化疗不良反应，可以用于晚期胆道肿瘤患者的治疗。