HOX11L2基因表达对儿童T细胞型急性淋巴细胞白血病预后影响观察

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(郑州大学附属肿瘤医院血液科，河南 郑州 450008)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤，其中80%为B细胞型ALL(B-ALL),约20%为T细胞型ALL(T-ALL)[1]。目前儿童ALL 5 a无事件生存率达80%以上[2-4]。与B-ALL相比，T-ALL常伴有纵隔肿块及中枢神经系统白血病，发病年龄较大，总体预后较差[5-6]。融合基因作为白血病MICM分型必不可少的分子生物学标记，对儿童ALL诊断、治疗及预后判断具有重要意义。HOX11L2是儿童T-ALL中最常见的基因表达，该基因定位在1p32染色体，是最常见的T-ALL基因缺陷。关于HOX11L2异常表达与T-ALL预后关系尚存有争议，本研究回顾性分析了我院HOX11L2表达的15例儿童T-ALL患者的临床特点、治疗方案及预后的关系，提出伴HOX11L2表达的儿童T-ALL患者尽早采用强化治疗方案可改善预后。

1 资料与方法

1.1研究对象入组郑州大学附属肿瘤医院2013年1月至2017年7月诊断的儿童ALL患者268例，其中61例为儿童T-ALL患者。所有病例诊断及分型依靠MICM分型标准，即细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学分型，所有患儿白血病细胞表面均表达CD2、CD3、CD5、CD7等T细胞标志，均经RT-PCR行融合基因检测。61例患者中，男39例，女22例，男女比率为1.771；发病年龄为1.5～14岁，中位年龄6岁，其中HOX11L2基因表达者15例(25%)，年龄4～14岁，中位年龄为9岁。

1.2研究方法收集患儿的临床资料，包括年龄、性别、细胞遗传及分子生物学特点，治疗方案、随访预后等指标，本研究通过医院伦理委员会批准并征得患儿家属知情同意。

15例患者中4例参照2006年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第3次修订草案)高危组诊治指南，即强的松试验、VDLD方案诱导缓解治疗，2次CAM方案早期强化治疗，4次大剂量甲氨喋呤预防中枢神经系统白血病，后期的VDLD及CAM后期强化和维持巩固治疗。11例(2014年9月后诊断病例)参照2014年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第4次修订草案)高危组诊治指南，即强的松试验、VDLD方案诱导缓解治疗，2次CAM方案早期强化治疗，2轮的(HR1、HR2、HR3)巩固治疗，VDLD+CAM方案的延迟强化治疗，续贯维持治疗，治疗过程中预防性保护肝脏、心脏功能。治疗前1 d分别检测患者的血常规和肝、肾、心功能。每周期评价不良反应发生情况，完成所有治疗后评价疗效，根据疗效选择是否行异基因造血干细胞移植。总治疗时间女性2.5 a，男性3.0 a，随访时间截至2018年7月。

2 结果

2.1一般临床情况61例儿童T-ALL患者中HOX11L2基因表达者共15例(25%)，均为男性；发病年龄为4～14岁，中位发病年龄为9岁； L1型10例，L2型3例，L3型2例；9例高白细胞表达；8例合并纵隔占位。

2.2疗效及预后15例患儿均完成诱导缓解治疗，CR 13例，PR 2例。CR者根据诊断时间分别参照2006及2014年儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗建议(第4次修订草案)高危组按序行化疗。其中4例在2014年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议出版前进入巩固治疗阶段，均按照2006年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议高危组方案进行治疗。4例患儿至随访时均死亡，3 a无事件生存率为25%，平均生存时间为23个月。11例参照2014年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议高危组方案治疗，其中10例均完成所有治疗，死亡4例，3 a无事件生存率为60%，平均生存时间为36.5个月；1例处于第1年维持治疗中，目前为CR状态，EFS为14个月。2006年方案的3 a无事件生存率低于2014年(P<0.05)。

3 讨论

T-ALL是未成熟T细胞或祖细胞过度增殖所致的造血系统恶性疾病，常伴有高白细胞计数、中枢神经系统浸润、纵隔肿块、预后差等特征[5-7]。而基因异位在T细胞白血病预后中的作用越来越被强调。2001年Bemardm采用分子生物学方法在T-ALL中新发现一种隐性染色体t(5；14)(q35；q32)，这种染色体易位导致HOX11L2基因激活[8]。研究显示HOX11L2基因可能通过甲基化修饰的方式影响白血病基因的表达，而这些基因表达的改变可能影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，进而影响白血病的预后。甚至有研究认为该基因易导致中枢神经系统白血病的发生[9-10]。

随后的研究表明HOX11L2基因的异常表达和(或)t(5；14)(q35；q32)的发生率在青少年人群约为16%，在20岁以上人群中进一步下降到11%，而在儿童T-ALL中高达23%，已成为儿童T-ALL中一个最常见的特异性分子遗传学改变，也是诱导白血病发生的重要途径之一[11]。然而关于HOX11L2异常表达与T-ALL预后关系尚存有争议,多项研究证实HOX11L2表达的儿童T白血病患者预后不良，HOX11L2和(或)t(5;14)的表达与否和强的松试验、诱导缓解治疗后微小病残留一起作为白血病治疗的预后因素。HOX11L2表达可识别一小部分高危患者，目前他们被归类为标准风险组[12-14]。然而另一研究结果显示该基因和预后无相关性[15]。

我们的研究中发现15例HOX11L2表达者年龄为4～14岁，中位发病年龄为9岁，与文献[16]报道一致。其中4例在2014年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议出版前进入巩固治疗阶段，均按照2006年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议高危组方案进行治疗，4例患儿至随访时均死亡，3 a无事件生存率仅为25%，平均生存时间为23个月；11例患儿参照2014年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议高危组治疗，至随访时其中10例均完成所有治疗，死亡4例，3 a无事件生存率为60%，平均生存时间为36.5个月；1例处于第1年维持治疗中，目前为CR状态。

综上所述，2种方案治疗的HOX11L2表达者3 a的EFS均低于总体儿童T-ALL患者，其中2014年高危方案治疗的患儿由于提高了早期化疗强度，较之2006年高危方案3 a无事件生存率有明显提高，提示HOX11L2基因表达可能是ALL的独立不良预后因素，且常规剂量化疗效果差，早期提高化疗强度可增加缓解率，是提高长期生存率的关键。但由于我们的样本量不够大，尚需要多中心大样本的广泛临床研究进一步验证该结论。