西洛他唑对携带CYP2C19*2基因伴血小板高反应性的ACS患者的疗效观察
2018-03-07张斌褚振亮江力勤王迎鲍轶
张斌 褚振亮 江力勤 王迎 鲍轶
[摘要]目的探讨阿司匹林及氯吡格雷联用西洛他唑治疗携带CYP2C19*2功能缺失基因及血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivate,HPR)急性冠状动脉综合征(acute coronary syndreme,ACS)患者的疗效。方法选取接受(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗的ACS患者334例,检测CYP2C19*1、*2等位基因及血小板聚集率。根据术后1周血小板反应性分组,A组(n=206)为快代谢型且不合并HPR组,给予阿司匹林及氯吡格雷标准双抗治疗;B组(n=128)为携带CYP2C19*2功能缺失基因且合并HPR组,给予阿司匹林,氯吡格雷及西洛他唑三联抗血小板药治疗。检测两组患者血小板聚集率变化及随访主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)及出血事件。结果CYP2C19*2功能缺失等位基因携带者频率43.62%,B组24周后,血小板聚集率较1周时明显下降,与A组比较差异无统计学意义(45.61±3.65 vs 48.11±6.92,P>0.05),随访24周,两组MACE和出血事件发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论采用阿司匹林及氯吡格雷联用西洛他唑治疗方案可改善携带CYP2C19*2功能缺陷基因及血小板高反应性ACS患者的疗效,且出血事件无明显增加。
[关键词]CYP2C19;氯吡格雷;西洛他唑;血小板反應性
阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗已成为急性冠状动脉综合征(ACS)及经皮冠状动脉介入术(PCI)的标准治疗方案,但临床研究及实践发现,4.00%~30.00%的患者服用常规剂量氯吡格雷后未能获得充分的抗血小板作用,即血小板功能检测提示血小板高反应性(high on-treatment platelet reacti-vate,HPR),也就是所谓的“氯吡格雷抵抗现象”,临床不良事件(MACE)如心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓、脑卒中等增多。研究表明,携带氯吡格雷代谢相关CYP2C19*2功能缺失基因尤其是纯合子患者1年临床不良事件风险显著升高,术后不良事件发生率是野生型的3.58倍,在中国人群,将血小板功能检测与基因型测定相结合可能提高缺血事件预测效能。本研究旨在观察及评价阿司匹林及氯吡格雷联用西洛他唑治疗携带CYP2C19*2功能缺陷基因的血小板高反应性(HPR)急性冠状动脉综合征PCI患者的疗效。
1资料与方法
1.1一般资料:选取我院2015年1月至2016年12月的ACS并接受PCI治疗的患者424例,最终纳入334例患者(20例失访,3例终止双联抗血小板药物,67例CYP2C19基因测定中慢代谢型但无HPR者,或为快代谢型但存在HPR者,或携带CYP2C19*3*3或*1*3基因者被剔除),其中男284例(85.03%),女50例(14.98%),平均年龄(57.32±7.64)岁。入选标准:(1)所有患者均符合最新的美国心脏联合会(American Heart Association,AHA)/美国心脏病学会(American College of Cardiologv ACC)制定的ACS诊疗指南;(2)年龄大于18岁;(3)签署知情同意书。排除标准:(1)两周内服用过氯吡格雷者;(2)氯吡格雷或阿司匹林过敏,不能耐受或有抗血小板治疗禁忌;(3)术前已接受抗凝或溶栓治疗,术前或术中已应用血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂;(4)严重肝、肾功能不全;(5)严重感染;(6)血液系统疾病、恶性肿瘤;(7)严重精神疾病;(8)预期寿命小于1年。本研究经本院医学伦理委员会批准,符合伦理学要求。
1.2方法:记录患者一般资料[年龄、性别、体质量指数(BMI)]、冠心病危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟)、辅助检查结果[总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖、肌酐、尿酸]及冠状动脉造影资料(支架数目、病变支数、是否为多支病变)。
1.2.1分组及给药:A组(n=206)为快代谢型且不合并血小板高反应性(HPR)组,给予肠溶阿司匹林100mg/次,1次/天,氯吡格雷75mg/次,1次/天。B组(n=128)为携带CYPC19*2功能缺失基因且合并血小板高反应性(HPR)组,给予肠溶阿司匹林100mg/次,1次/天,氯吡格雷75mg/次,1次/天,西洛他唑100mg/次,2次/天。
1.2.2检测方法:所有人选者术后1周均给予阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板,阿托伐他汀稳定斑块治疗,PCI术前、即刻及术后1周及24周清晨空腹采静脉血,应用AggRAM型血小板聚集仪,由专人测试20umol/L二磷酸腺苷(adenosine diphos ohate,ADP)诱导的血小板聚集率:服用氯吡格雷300mg至少24小时以上,应用光学比浊法(light transmittance aggregome-try,LTA)以20umol/1 ADP为诱导剂测定血小板聚集率(platelet aggregation,PA),根据治疗1周后血小板聚集率大于64.50%为血小板高反应(HPR)。所有入选者术前留取静脉血标本送中心实验室行CYP2C19基因多态性检测。采用基因芯片技术,使用BaiOCYP2C19基因检测试剂盒(DNA微阵列芯片法),BaiOBR-526-24全自动杂交仪,BaiO BE-2.0生物芯片识读仪,BaiO基因芯片图像分析软件,BaiOCYI2C19基因型分析软件,检测CYP2C19*1、*2等位基因,快速代谢型:携带CYP2C19等位基因*1的纯合子,即CYP2C19*1/*1;中、慢代谢型:携带1个或2个CYP2C19*2功能缺失(10ss-of-function,LOF)等位基因即CYP2C19*1/*2或CYP2C19*2/*2。
1.2.3随访及观察指标:MACE、支架内血栓、因心绞痛再入院、出血事件。MACE事件包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中及紧急靶血管血运重建。出血事件:大出血定义为致死的或临床明显的出血,需输血或住院处理的出血;中等出血定义为较明显的出血,但不需要输血或住院处理;小出血定义为牙龈出血或直径<2cm的皮下出血。随访时间为1、3、6个月,随访方式为电话或门诊随访,由专人负责记录患者心血管终点事件,统一填写随访表格。
1.3统计学处理:运用SPSS17.0版统计软件进行统计分析,计量资料采用(x±s)表示,组间比较采用t检验,计数资料采用百分率表示,组间比较采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者临床基线资料比较:A、B两组在性别构成、年龄、BMI、HDL-C、LDL-C、吸烟、肌酐、高血压病、糖尿病等临床基线资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。两组患者在多支病变、支架植入数目比较差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。
2.2血小板聚集率比较:两组患者术前血小板聚集率比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后1周A组与B组比较血小板聚集率下降明显,差异有统计学意义(P<0.05)。术后24周A、B组血小板聚集率均较术后1周有明显下降,但两组之间比较差异无统计学意義(P>0.05),A组及B组术后1周较术前血小板聚集率均下降明显,差异有统计学意义(P<0.05),术后24周较1周血小板聚集率进一步下降,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。
2.3 CYP2C19等位基因分布频率:424例ACS患者中携带CYP2C19*1/*1(54.71%,232/424),携带CYP2C19*2(43.63%,185/424),其中CYP2C19*1/*2(143/185,77.30%),CYP2C19*2/*2(42/185,22.70%)。
2.4不良事件及出血事件:两组患者24周均完成随访,MACE事件共20例,其中A组11例,B组9例,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。出血性事件19例,均为中小出血,表现为鼻衄、牙龈出血皮、皮肤瘀斑及黑便,给予对症处理及加强胃粘膜保护剂后症状缓解,两组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。
3讨论
氯吡格雷是一种前体药,经肠道吸收后约85%~90%直接被酯化为无活性产物,仅10%~15%通过肝细胞CYP系统代谢成为活性药物,因此,CYP系统,特别是CYV2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要,携带CYP2C19功能缺失等位基因(特别是CYP2C19*2)的患者临床预后较差,主要终点事件(支架内血栓)显著高于携带CYV2C19*1纯合子,心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓、脑卒中等30天主要终点事件显著升高,CYP2C19*2多态性与HPR显著相关,Holut对10项研究进行荟萃分析也表明,CYP2C19*2等位基因携带者发生MACE的风险比非携带者高30%(P<0.01),单一CYV2C19*2基因突变与野生型相比,携带者的死亡率和支架内血栓的发生均有显著差异(均P<0.01)。西洛他唑是一种选择性3型磷酸二酯酶抑制剂,通过抑制血小板细胞内的磷酸二酯酶活性,使环磷腺苷(cyclic adeno-sine monophos phate,cAMP)的分解得到抑制,增加了cAMP的浓度,从而抑制了血小板的聚集,除了中等程度抗血小板作用以外,西洛他唑还具有扩张血管,抑制平滑肌增值及调节血脂等多种生物学功能,一项Meta分析表明,在双联抗血小板治疗基础上加用西洛他唑可以显著降低症状驱动性血运重建(ischemic tar-get-vessel revascularization iTVR)的发生率,即使是药物支架植入术后,西洛他唑仍有助于减少高危患者(如冠状动脉长病变和糖尿病)的iTVR风险,CILON-T研究表明,加用西洛他唑的三联抗血小板组与双联抗血小板组相比能显著降低CYP2C19 LOF基因携带者患者的HPR,但对未携带者无优势。
本研究根据携带CYP2C19*2功能缺陷基因及抗血小板治疗后HPR将急性冠状动脉综合征PCI患者分为两组,较单独应用基因分型或检测血小板反应性分组能更好地预测缺血事件,但由于已有多项研究表明,对于携带功能缺失功能等位基因或有高残余血小板反应性的患者,增加氯吡格雷剂量并不能减少MACE事件的发生,故由于伦理学原因未设置高剂量氯吡格雷对照组。结果发现,两组基线血小板聚集率无明显差异,CYV2C19*2功能缺失等位基因携带者频率为43.63%(185/424),CYP2C19*1/*1为54.71%(232/424),与既往亚洲人群研究结果相似。与A组相比,对携带CYP2C19*2功能缺陷基因及抗血小板治疗后HPR患者给予阿司匹林及氯吡格雷联用西洛他唑治疗24周后,血小板聚集率较1周时明显下降,差异有统计学意义,提示该方案可有效改善HPR。随访24周,两组心源性死亡、非致命性心肌梗死、紧急靶血管血运重建、支架内血栓等不良事件发生率差异无统计学意义。出血事件在两组间差异无统计学意义。根据既往多项研究,CYP2C19*2功能缺陷基因及抗血小板治疗后HPRACS患者主要心脏不良事件显著增加,本研究结果提示,阿司匹林及氯吡格雷联用西洛他唑治疗可改善携带CYP2C19*2功能缺失基因的中慢代谢型患者临床疗效,且出血事件无明显增加。