早期饮食如何影响婴儿肠道微生态

潘善越，周娇锐，于蓉，刘曼，袁杰利，李明

1.大连市第二人民医院 检验科，辽宁 大连 116011；2.大连医科大学 基础医学院微生态学教研室，辽宁 大连 116044；3. 大连市第二人民医院 药剂科，辽宁 大连 116011

肠道微生物对新生儿免疫激活和身体的发育非常重要。哺乳能够促使母乳源型微生物(MOM)的形成，MOM的作用是促进健康的肠道菌群的形成，并且抑制病原菌[1]。健康的肠道菌群的发育取决于母亲、婴儿和复杂环境相互作用。在出生时，肠道菌群波动性较大，经历最初几年的几个转变之后才趋于稳定[2-3]。开始的菌群主要通过饮食衍生，而母乳喂养为肠道菌群的建立提供了良好的机会，母乳成分中特有的物质可以支持肠道菌群健康的发展[4]。

母乳中的生长因子、蛋白质、抗体、细菌和糖链等物质不仅促进婴儿身体的健康发育，还能够帮助婴儿形成健康的肠道菌群[5]。肠道菌群的重要性已由众多科学文献报道[6-9]，它们对食物成分的吸收、营养成分的有效利用和免疫功能都起着重要作用[10-14]。例如，早期对无菌小鼠的研究就表明无菌肠道会导致免疫、代谢、淋巴结发育不良，产生免疫细胞的异常[15-16]，后来的无菌小鼠粪便微生物检测也证实了这点[6,8,17]。尽管人们了解肠道微生物对人类健康的影响，但是怎样构建一个健康的肠道菌群结构，我们却知之甚少。

随着剖宫产率的升高、抗生素和环境消毒剂使用量的增加以及多种喂养(母乳喂养、配方奶粉、混合喂养和互补喂养)方式的改变，破坏了MOM的形成。婴儿出生后3～4个月内喂养母乳能否有效帮助形成MOM还处于研究阶段，肥胖、炎症等相关疾病，如肠易激综合征和Crohn氏病、过敏性疾病可能都与破坏MOM形成密切相关[18-20]。婴幼儿早期配方奶粉或固体食物对成年后的健康菌群影响仍需进一步研究。新技术的发展为研究人员了解饮食对肠道健康菌群的建立提供了优越的条件，为了综合认识母乳和肠道菌群的关系，我们必须了解母体的因素如何影响MOM与婴儿的健康。这篇综述主要集中讨论母乳的多糖和糖基化蛋白对肠道菌群的影响，以及母体基因型和表型如何影响MOM，从而了解这些因素如何影响肠道菌群的健康建立[21]。

与其他食物喂养的婴儿相比纯母乳喂养能够促进MOM的生长，为婴儿健康成长带来很大的益处。通过对母乳喂养的婴儿粪便细菌的检测，发现其中双歧杆菌的数量占总菌数的70%～80%，B.longum、B.breve是最常见的菌种[22]，通过菌种基因检测发现母乳中婴儿难消化的复杂的糖结构是这些细菌的重要食物来源[23]。

1 早期微生物环境

关于MOM中为何存在高含量的B.infantis(婴儿双歧杆菌)现在仍然未得到答案。B.infantis到底从何而来？在严格的母乳喂养环境中双歧杆菌属是如何影响其他菌群的？已经有证据显示早期婴儿肠道菌群是通过降低肠道环境中的pH来形成，也被妊娠时间[24-26]、分娩方式(顺产、剖宫产)[27]以及潜在的分娩环境(医院、家庭)所影响[24,28]。顺产婴儿的肠道菌群与母亲的阴道菌群相似，其中占主导地位的是Lactobacillus(乳杆菌属)或Sneathia(纤毛菌属)，而经剖腹产出生的婴儿肠道菌群与皮肤表面发现的金黄色葡萄球菌、棒状杆菌、丙酸杆菌属相似[27]。比较10种主要的双歧杆菌发现剖腹产出生的婴儿没有双歧杆菌，而顺产新生儿肠道菌群以双歧杆菌为主[29]。早产儿菌群的种类也没有足月婴儿那么丰富，可能是与医院环境、剖宫产和使用抗生素有关[30-31]。

母乳喂养提供了连续不断的细菌来源。Martin等[32]2003年指出：母乳是没有被外源性皮肤污染的内源性乳酸菌的来源，婴儿肠道菌群建立的假设中进一步强调了母亲的健康状况的重要性，因为它涉及到外源性和内源性微生物环境。Hunt等[33]在2011年研究发现9种核心细菌属(金黄色葡萄球菌、链球菌、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、棒状杆菌、青枯菌、痤疮丙酸杆菌、鞘氨醇单胞菌和慢性根瘤菌)约占母乳中细菌总数的50%。在口腔、皮肤和乳腺组织也发现链球菌和葡萄球菌是最丰富的种属[27,34]。Martin等[35]2009年检测早期牛奶样品，采用PCR-变性梯度凝胶电泳，确定双歧杆菌的存在，然而，这种属只是牛奶微生物中的一个小成员。

关于母乳中菌群的起源有多种解释，一种解释是菌群来自乳头和周围的皮肤[36-37]，另一种解释是细菌可能是从婴儿口腔转移到乳管，从而达到母亲与婴儿的稳态平衡[38]，这符合逆行流的理论，即在哺乳期间，婴儿口腔白斑寄居的链球菌、纤毛菌、普雷沃菌等频繁出现在母乳中[39]，不过，到目前为止母乳中菌群的来源不仅包含皮肤和口腔的菌群，也包含肠道菌群。对母亲是否通过她的免疫系统介导把肠道菌群转移到乳汁中的研究中，作者发现无菌采集的人乳中含有活菌，其乳汁细胞中含有完整的细菌结构。此外，这些细菌含有比肠道细菌更多的生物多样性的核糖体DNA。对于母乳中的微生物的起源与重要性，以及它们是如何导致婴儿肠道菌群的变化仍未完全明确。上述研究仍然只是小样本研究，需要更加标准化的方法来创造一个大数据库，了解母乳中菌群对婴幼儿肠道菌群发育的影响。

另外，分子营养技术研究表明：肥胖和正常体重孕妇在剖宫产和顺产生育婴儿时，婴儿肠道菌群的组成和发育受母体体重指数、孕期体重增加的影响，如母亲的体重指数与拟杆菌属、梭状芽胞杆菌和葡萄球菌的浓度呈正相关，与婴儿双歧杆菌浓度呈负相关[40]，此外，还发现二胎婴儿对比一胎婴儿有稍高数量的双歧杆菌[4]。

2 母乳中的糖对新生儿肠道菌群的影响

从成分上来说，人乳中含有大量的婴儿难以消化的低聚糖和人类母乳糖(HMG)，HMG是一个庞大的多糖的组合体，包括乳寡糖(HMO)、糖蛋白、糖肽、双歧杆菌糖脂。这些丰富的糖复合物对细菌起有益生作用，其中HMO有助于菌群在婴儿肠道中的长期定植。Chichlowski等[41]2012年证明，在HMO与乳糖的体外生长比较中，与HMO结合的肠上皮细胞有所增加。与乳糖相比，当婴儿双歧杆菌与HMO同时被接种时，产生炎性细胞因子会减少，而抗炎细胞因子的释放增加。HMO是由葡萄糖、半乳糖、岩藻糖和唾液酸等单糖组成。初乳中HMO的浓度约为23 g/L，成熟人乳中约为7 g/L[42-43]。HMO的功能以及对细菌菌群多样性的影响是重要的研究课题。乳腺中HMO的生物合成是以半乳糖和葡萄糖形成乳糖核心，由β-半乳糖基转移酶催化的α-乳白蛋白为起点所形成的。除了少数特例，所有的HMO都包含了一个乳糖核心[44]。HMO可以被多种酶糖基化，其中包括被岩藻糖基化[45]。

通过测定岩藻寡糖的结构与浓度，来证明产妇基因型如何影响人乳组成，随后如何影响婴儿肠道菌群[45-46]。经测定女性的泪液、唾液、人乳能够表达一定水平的α-1,2-岩藻糖基转移酶的妇女称为分泌者，其拥有功能性FUT2基因，非分泌者是指产生低水平的FUT2酶的妇女[47]，被分泌型母亲母乳喂养的婴儿，对肠道病原菌引起的中度或重度腹泻有抵抗作用，原因是HMO有对病原菌的结合位点，从而减少病原菌与肠上皮细胞结合位点的接触[45,48]，这可能是分泌型母亲能产生更多的游离人乳寡糖。而非分泌型母亲没有α-1,2-岩藻糖基转移酶连接的岩藻糖基化HMOs，但增加了三乳酰-N-岩藻五糖的浓度。母体表型特征也可能影响HMO的组成，BMI为14～18的母亲比BMI为24～28的母亲的HMO含量明显偏低[49]，很少有研究会考虑母体表型存在差异，甚至更少有研究把分泌型和非分泌型母亲对微生物的影响和婴儿肠道功能联系起来。因此更全面系统地对母乳成分的变化进行研究对促进婴儿的健康具有重要的作用。

3 母乳蛋白在对抗病原菌方面的保护作用

为了促进有益细菌的生长，培养健康的肠道生态系统，对潜在有害微生物的生长进行限制是有必要的。肠道中有益有害的细菌很难分开，减少有害细菌的数量便可以解放出有益微生物的生态位置。糖基化母乳蛋白质如乳铁蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白影响肠道有害微生物的生长繁殖，具有保护婴儿免受感染的功能[50-52]。在婴儿肠道内糖基化蛋白质成为抵御潜在病原菌致病的第一道防线，常以重叠的机制发挥其保护作用。这些物质不但能影响肠道菌群生长，还能在调节婴儿免疫系统和刺激上皮屏障功能中发挥作用。

溶菌酶存在于多种哺乳动物的乳汁中，能够水解细菌细胞壁肽聚糖，导致细胞溶解。这是有效的抵抗革兰阳性菌(如链球菌和芽胞杆菌)感染的物质。相比其他牛奶(0.130 mg/mL)和山羊奶(0.250 mg/mL)，人乳中溶菌酶含量更高，能够达到400 mg/mL[53]。

乳铁蛋白在母乳中是最丰富的糖蛋白[54]，并且对铁有极高的亲和力。它的结构和功能已被广泛的研究[55-57]，乳铁蛋白对新生儿铁代谢起着关键作用，能够促进肠道更好的吸收营养物质[58]。乳铁蛋白在婴儿的肠道中被消化吸收，并释放乳铁蛋白肽。乳铁蛋白肽比乳铁蛋白具有更强大的抗菌活性[59]。乳铁蛋白还具有多种免疫调节功能，这些功能可能会受到母乳中糖基化模式的影响，并在哺乳过程中产生变化[60-61]。

各类免疫球蛋白在母乳中也可检测到，含量最多的是分泌型IgA(sIgA)。因为婴儿免疫系统没有发育成熟，自身不能产生足够数量sIgA，所以婴儿比较依赖母乳中的sIgA，当年龄增长至5岁sIgA的分泌量就可达到成人水平[62]。人乳sIgA能够帮助抵抗越过黏膜进入母乳中的病原菌，尤其是消化道中的霍乱弧菌、大肠埃希菌、沙门菌和志贺菌等导致腹泻的常见致病菌[63-64]，这些菌也是全球儿童(<5岁)死亡的第二大原因[65]。人乳免疫球蛋白sIgA通过凝集防止抗原通过黏膜进入全身循环，通过黏液纤毛清除被黏液包裹的抗原[66]，sIgA也可以粘附宿主细胞，阻止进入的细菌对受体细胞的附着，起到预防感染的作用[67]。Perrier等[68]2006年研究表明从初乳中分离sIgA，可与致病性大肠埃希菌连接，从而保护上皮细胞免受细菌感染、入侵。

另外母体表型已被证明影响免疫球蛋白聚糖的组成与水平，例如，诊断为2型糖尿病的女性相比于正常女性母乳中IgA、IgG和补体C3浓度降低了30%。Smilowitz等[69]2013年分析研究显示：HMO含量在妊娠期糖尿病妇女与正常妇女间没有差异，但蛋白和低聚糖的组成及sIgA、乳铁蛋白却有显著不同。具体来说，妊娠期糖尿病妇女，甘露糖、岩藻糖和唾液酸残基的浓度下降了43%。目前妊娠期糖尿病女性母乳中乳糖基化糖蛋白的改变对婴儿肠道菌群的影响尚未被研究。

4 小结和展望

婴儿肠道菌群的良好发育对其健康成长有着深远意义。断奶前期即出生3～4个月，是一个关键时期，对肠道菌群的定植和建立正常的肠道屏障功能起重要作用。饮食、环境因素、分娩方式与抗生素接触程度都对肠道微生物数量和多样性发挥着显著作用。母乳是婴儿营养的重要来源，它不仅提供聚糖、蛋白和不同类型的免疫因子，同时在婴儿的肠道中也播种细菌菌种。最近的数据表明，母体基因型和表型特征可能影响母乳糖物质的数量、组成和功能。母体表型特征对婴儿肠道微生物组成和未来健康的影响值得进一步调查。通过对大量的母亲婴儿组对的数据分析，将会为婴儿代谢、免疫、肠道菌群的建立提供强有力的证据。本课题组正在开展这方面研究。

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