幽门螺杆菌毒力因子进展研究

张剑，黄忠义，邵淑丽，杜山鹏，于欣，史玲，解洁，李克成，孙梅，毕艳梅

1.威海市立医院，山东 威海 264200；2.威海市中医院，山东 威海 264200；3.荣成市人民医院，山东 威海 264300

世界范围内，胃癌的发病率虽然已有下降趋势，但其仍是威胁人类健康的第六大恶性肿瘤，并且在癌症死亡原因中位列第三[1]。尤其是在发展中国家，胃癌的发生率会更高，这其中大部分发生在东亚国家(主要在中国)[2]。胃癌的主要病因有：宿主基因的易感性、H.pylori感染以及吸烟等不良的生活习惯。基于H.pylori的流行病学研究表明，H.pylori感染是胃癌发生的重要危险因素，在感染H.pylori的人群中癌变风险可高达75%[3]。

H.pylori是寄居于胃粘膜上的微需氧革兰阴性杆菌，研究表明尽早应用抗生素清除H.pylori的感染会有效降低胃癌的发生率[4]。在非洲和南亚的一些国家，H.pylori的流行感染率很高，可是胃癌的发生率却比东亚低很多[1]，这可能与H.pylori菌株的某些特定成分、特定的宿主—微生物间的相互作用以及宿主反应相关。分离自不同地区的H.pylori表现出了巨大的基因多样性和地理学上的差异[5]。在H.pylori感染和胃癌的关系中，宿主基因的多态性特别是与免疫有关的基因多态性发挥很大的作用[6]。研究者在对感染H.pylori的宿主进行免疫蛋白2D电泳时发现，有胃癌病变趋势者的免疫蛋白有更高的多态性，研究者将菌株进行分离后对不同菌株的基因组进行了分析，发现菌株26695、J99、SS1基因也表现出明显的多态性[7]。H.pylori毒力因子的基因型和宿主基因的多态性或许会决定H.pylori感染的临床表现严重程度，因此有研究者认为对菌株和宿主基因型的联合分析比评估个体胃癌风险更重要[8]。虽然目前已有足够的证据证明H.pylori可能会通过增加内生亚硝化这一环境因素，来导致胃上皮细胞DNA损害，并增加肠化生和萎缩性胃炎的发病几率，从而提高胃癌的发生率[9]，但仍需要对宿主与H.pylori间的相互作用进行更深入的研究。本文将主要对H.pylori中与胃十二指肠疾病特别是胃癌相关的毒力因子如CagA、VacA、BabA、OipA等及其作用机制进行简要综述，并了解H.pylori与宿主之间的生物作用。

1 cag PAI

H.pylori的cagPAI编码蛋白质可以组成Cag-T4SS系统，介导生物大分子从微生物细胞内进入宿主的细胞质内。该系统是一种类似于注射器的纤毛状结构，可向宿主细胞内注射其他毒力因子如CagA等。H.pylori的基因组中存在一个被称为cagPAI的大小为40 kb的致病性基因编码片段，与H.pylori的T4SS系统同源。H.pylori的cagPAI可导致胃上皮细胞释放IL-8，这与H.pylori的致病机制相关，因此被命名为cag致病岛[10]。cag致病岛与胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生都有明确的关系[11]。在一些菌株中，插入序列S605会突然插入到cagPAI基因中，把cagPAI基因分成两组，分别为上游的cagII和下游的cagI[12]。Cag-T4SS具体是如何调节炎症反应目前还未知，但是Cag-T4SS的关键因子已被证明为CagA，它作为cagPAI的目标蛋白主要参与H.pylori对宿主细胞的毒性作用。

1.1H.pyloriCagA的毒力 CagA是目前研究最广泛的H.pylori毒力因子之一。H.pyloriCagA在小鼠中的转基因表达会诱导小鼠体内、外胃上皮细胞的增殖和癌变，这表明了CagA是一种致肿瘤蛋白[13]。也有相关研究表明在被CagA阳性H.pylori菌株感染的动物中，胃癌的发生率要远远高于被CagA阴性H.pylori菌株感染的动物[14]，这直接证明了CagA蛋白的致肿瘤性。

CagA在进入宿主细胞后通过位于CagA的3′末端的EPIYA氨基酸序列，被Src家族激酶酪氨酸磷酸化。在这一过程中至少包含了20种已知的CagA细胞外结合配体，其中包括在酪氨酸磷酸化途径中可结合到CagA上的10多种宿主细胞蛋白[15]。研究表明，SHP-2可通过介导CagA的磷酸化激活生长因子，并进一步导致宿主细胞形态学的改变[16]。同时，CagA可以通过细胞内信号途径激活NF-κB，使核心因子发生磷酸化，并诱导IL-8的表达，进一步激活细胞内的信号途径[17]。已有相关研究表明，IL-8和其他趋化因子可以促进细胞的恶性增生[3]。由此可知，CagA的酪氨酸磷酸化过程在胃癌的病理生理学过程中起重要作用，与此同时，CagA的酪氨酸磷酸化也被宿主细胞所调控[18]。

1.2H.pyloriCagA移位的机制H.pylori的CagA蛋白是通过cagPAI编码的T4SS系统进入宿主的胃黏膜细胞内的[10]。CagA的进入机制尚不完全清楚，但已明确的是H.pylori的Cag-T4SS系统与宿主整合素在此过程中的作用十分重要。

整合素在宿主CagA的移位中起辅助作用，它是正常哺乳动物细胞发挥正常功能的主要受体，同样也可能会参与介导慢性炎症和癌症的发生。研究表明整合素α5β1可在胃上皮细胞上表达，并可通过H.pylori的纤毛状结构帮助调节CagA进入宿主[19]。H.pylori的纤毛状结构通常可被CagA、CagL、CagY和CagI所修饰，并且纤毛结构参与了T4SS复合物的组成，而T4SS复合物则通过结合整合素α5β1的β1亚基后诱发整合素异二聚体构象的改变，最终促使CagA发生移位[20]。

H.pylori的纤毛结构对于接合过程至关重要，其主要结构包括CagL、CagY和CagI等。其中CagL可通过RGD结合并活化胃上皮细胞整合素α5β1受体，还可通过促进Cag-T4SS和整合素α5β1的相互作用来活化宿主细胞的FAK和Src家族激酶[19]。此外，CagL被证明也可结合αvβ5和纤连蛋白，但他们之间相互作用仍未明确[21]。CagI作为H.pylori中T4SS的重要成分，可以和CagL组成复合物，参与CagA转入宿主细胞的过程[22]。CagY既是VirB10的同源蛋白，也是H.pyloriT4SS发挥功能的必需组成成分。CagY还可以作为一种分子转换器或者变阻器来调节T4SS的功能，并可以促进宿主炎症反应来扩大感染[23]。

1.3H.pylori的毒力和CagA基因型 CagA的磷酸化可通过EPIYA氨基酸序列激活多种信号通道。EPIYA氨基酸序列的多态性影响了CagA活性的大小和其发挥作用的持续时间，这或许决定了CagA在胃癌发展中的潜在毒力[24]。基于EPIYA氨基酸序列的多态性，H.pylori的CagA被分为两种类型：东亚型和西方型。H.pylori的东亚型cagPAI被认为比西方型更具有毒性[25-26]。

在H.pylori的CagA中，第一个和第二个EPIYA氨基酸序列重复区域被称为EPIYA-A和EPIYA-B。第三区域会因西方型和东亚型而有所不同，西方型是EPIYA-C而东方型则是EPIYA-D[27]。在西方国家，CagA拥有ABC、ABCC和ABCCC这三型。然而，在一些东亚H.pylori菌株的ESS中，EPIYA序列的数量更多[25]。在体内、体外实验中都证明了东亚型CagA会比西方型更具致癌性[28]，并且都认同东亚型会比西方型拥有更多的磷酸化EPIYA序列。此外，在上皮细胞中，ESS会诱导更高水平的磷酸化，而在胃癌的发展中，这会使更多的细胞骨架发生改变[29]。

1.4cagPAI的完整性和基因多样性H.pylori的基因组中存在高度的基因多态性，高频率的基因组内置换和基因组间重组可能是其基因多样的部分原因[30]。外源性基因簇可以通过基因内部重组来获得，作为潜在的外源DNA，来自不同菌株和种类的cagPAI的基因重组帮助促进了新特性的产生，这会影响胃的癌变[31]。研究已经证明cagPAI的基因多态性会改变H.pylori菌株潜在的致病作用[32]。拥有功能完整cagPAI的H.pylori菌株常可引起宿主严重的炎症反应，且与胃癌的发生有着更加紧密的联系[33]。在H.pylori中，拥有完整cagPAI往往与更严重的疾病转归相关，即使是存在局部缺失的cagPAI也足以使机体产生明显的病变[34]。因此CagA EPIYA氨基酸序列重复多态性、cagPAI完整性、cagPAI基因的多态性在胃癌的发展中都会起重要作用。

2 VacA

VacA是仅次于CagA的被研究最为广泛的H.pylori毒力因子。VacA最先被发现是因为它可以使上皮细胞在培养过程中形成空泡。近期有研究表明，VacA还在宿主细胞中发挥其他作用，包括膜通道的形成、细胞的凋亡以及胃癌的发生[35]。几乎在所有的H.pylori菌株中，都发现了vacA基因的存在，其基因突变主要存在于信号区域(s1a、s1b、s1c和s2)、中部区域(m1和m2)以及媒介区域(i1和i2)中[36]。

H.pyloriVacA蛋白的细胞毒活性和其他生物学功能都依赖于它自身的基因型。研究表明，大部分的VacA蛋白是s1/m1型，其次是s1/m2、s2/m1以及s2/m2型[37]。相比于携带有s2或m2型VacA蛋白的H.pylori菌株的感染，s1或m1型菌株的感染则更容易发展为消化性溃疡和胃癌[38]。有相关研究表明，分离自东亚国家CagA阳性的H.pylori菌株，其VacA蛋白主要为s1型，而CagA阴性的菌株则以s2/m2为主。另一项研究表明，分离自北亚(日本、韩国)的H.pylori以m1型菌株更常见，并且为胃癌患者中高发菌株。m2型则在南亚(泰国、越南)有更多的流行，且极少在胃癌中被发现[39]。与s和m型VacA相比，i型则被认为与胃癌的高发风险联系更紧密[40]。因此有学者认为，虽然vacA基因及其编码产物在胃癌中的致病机制中尚不明确，但s或m型vacA与胃癌间存在明显的关系。

3 OMPs

尽管大部分的H.pylori寄居在胃黏膜表面，但仍有大约20%的H.pylori可结合到胃上皮细胞上。在此过程中，OMPs可以作为粘附素，与宿主细胞上特定受体结合[11]。

BabA属于高度保守的OMPs家族，并且它是可以结合胃上皮细胞血型抗原的一种粘附素[41-42]。babA有两个等位基因，即babA1和babA2，通常只有后者可以表达。babA2插入了10 bp左右的序列，使BabA2具有与可溶性血型物质Lewisb抗原(Leb)结合的活性[41]。babA1因缺少这段序列，框移突变导致其翻译的起始密码子被消除[43]。体内外实验皆表明，BabA与Leb在上皮表面的结合可以增强H.pyloriT4SS分泌系统的活动，从而诱发基因的转录，导致炎症的增强、肠化生的发展等病变[44]。拥有BabA的H.pylori菌株与胃癌风险的高发有明确关系[45]，研究表明，携带babA2的H.pylori菌株在胃癌患者中的检出率明显高于十二指肠溃疡患者及非溃疡性消化不良患者[46]，但BabA的生物学机制仍需进一步研究。

H.pylori的OipA是另一个重要的OMPs，已被证实可以调节H.pylori粘附到胃上皮细胞上导致β连环蛋白的活化[14]。同时，OipA也与宿主细胞IL-8的分泌有关[47]。通过一些研究发现，OipA可抑制包括IL-8、RANTES和其他效应蛋白如MMP1在内的促炎症细胞因子的表达[48]。然而，其他研究并未阐明OipA在细胞因子的产生中会发挥作用，这可能是由于H.pylori菌株的差异所致[49]。oipA有两种功能状态——功能型和非功能型[50]。携带功能型oipA的菌株相较于携带非功能型oipA的菌株更能紧密的粘附在胃黏膜上，从而增加胃炎、消化性溃疡乃至胃癌的患病几率[51]。Franco等[52]发现，oipA阴性菌株沙鼠的胃癌发病率较低，同时人类胃部癌前病变患者中分离的H.pylori菌株oipA高表达。Yamaoka等[53]发现oipA在十二指肠溃疡和胃癌分离的H.pylori菌株中阳性率较高，提示OipA除与炎症相关外，与胃癌的发展亦密切相关。这些研究都表明OMPs在促进H.pylori导致的胃上皮细胞慢性炎症反应的过程中起重要作用。

4 展 望

在过去的20年中，有许多关于H.pylori毒力因子在胃癌进展中的生物学机制的实验。实验数据证明东亚型Cag PAI比西方型Cag PAI毒力更强，这可能是因为CagA EPIYA氨基酸序列的多样性、cagPAI完整性和cagPAI基因多样性造成的。vacA单一区域的类型和中间区域或许是潜在的生物标记物，可以用来解释东亚国家胃癌发生的地区差异。此外OMPs，比如BabA和OipA，都在H.pylori和上皮细胞间的相互作用中起重要作用，这其中包括慢性炎症和损伤。

目前，H.pylori的毒力因子、宿主和环境因子之间复杂的相互作用被认为是引起了胃癌发生的关键因素。因此，H.pylori毒力因子和宿主—细菌间相互作用结合的研究会使胃癌发生的生物学机制更加清晰。H.pylori可塑区中新毒力因子的不断发现使得宿主—微生物相互作用的研究刚刚开始，这或许会成为将来H.pylori致病机制研究中最吸引人的热点之一。

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