115例复治涂阳肺结核患者耐药状况及耐药原因分析

张琳 康健 鲜小萍

耐药结核病的流行是当前结核病控制工作面临的一个严峻挑战。在防治实践中，耐药多发生在复治患者。研究发现初治耐药的形成一方面与结核分枝杆菌的基因变异有关，另一方面是健康人受到复治耐药患者携带的结核分枝杆菌菌株传染所致，而复治耐药结核病患者的出现则与用药史有很大关系[1]。本研究通过分析115例复治涂阳肺结核患者的耐药状况，并结合既往病史调查分析其耐药形成的原因，为临床制定合理的化疗方案及建立有效的耐药结核病防治策略提供科学依据。

对象和方法

一、研究对象

收集2014年1月至2017年3月在陕西省结核病防治研究所及西京医院门诊新登记的所有复治肺结核患者，共115例，其痰涂片检测均为阳性。经培养分离出分枝杆菌97株，获得药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果者93例，经菌种鉴定为非结核分枝杆菌2株，结核分枝杆菌91株，并以此91例肺结核患者为研究对象。

二、方法

1.实验室检测方法：痰涂片抗酸染色镜检、痰培养、菌种鉴定和药敏试验等按照《结核病诊断实验室检验规程》[2]的标准进行。采用世界卫生组织耐药监测小组指定的比例法[2]对6种抗结核药物异烟肼(INH)、链霉素(Sm)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、左氧氟沙星(Lfx)、卡那霉素(Km)进行敏感性检测。耐药判定标准：含药培养基与对照培养基表面菌落之比≥1%时为耐药，<1%时为敏感[2]。

2.耐药的相关定义：单耐药结核病(MR-TB)指仅对一种抗结核药物耐药；多耐药结核病(PR-TB)指对一种以上一线抗结核药物耐药(不包括同时对异烟肼和利福平耐药)；耐多药结核病(MDR-TB)指至少同时对异烟肼和利福平耐药；广泛耐药结核病(XDR-TB)指同时对异烟肼和利福平耐药的基础上，还对任意一种氟喹诺酮类药物及对3种二线抗结核药物注射剂(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素)中的至少1种耐药[3]。

三、耐药原因调查

1.信息收集：由门诊结核科医师通过文献查阅统一设计问卷，采用面对面访谈的形式对检测为耐药的患者及其家属进行问卷调查，发出问卷39份，收到有效问卷39份。问卷的内容包括：(1)社会经济信息：患者的姓名、性别、年龄、民族、职业和家庭收入；(2)既往肺结核诊治信息：患病后首次诊治机构、首次治疗用药情况(是否采用H-R-E-Z方案治疗、是否足量、是否有不良反应、是否间断、是否调整方案、疗程时间等)；(3)其他患有基础疾病信息等。

2.质量控制：患者信息采集由经过培训的专业医师进行操作，一人采集，一人复核，及时核查信息表填写的完整性及逻辑错误，并汇总整理后进行统计分析。

四、统计学分析

采用SPSS 19.0软件对数据进行整理和统计学分析，耐药率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本情况

91例复治肺结核患者中，男58例(63.74%，58/91)，女33例(36.26%，33/91)；18～岁年龄组39例(42.86%，39/91)，40～岁年龄组35例(38.46%，35/91)，65～岁年龄组17例(18.68%，17/91)。

二、复治涂阳肺结核患者的耐药情况

1.耐药类型及顺位：91例复治涂阳肺结核中有39例患者耐药，总耐药率为42.86%(39/91)。其中，单耐药28例，单耐药率30.77%(28/91)；多耐药6例，多耐药率为6.59%(6/91)；耐多药4例，耐多药率为4.40%(4/91)；广泛耐药1例，广泛耐药率1.10%(1/91)。

2. 不同性别、年龄组耐药情况：91例患者中，男58例，耐药23例，耐药率39.66%(23/58)；女33例，耐药16例，耐药率48.48%(16/33)。两者比较，差异无统计学意义(χ2=0.67，P>0.05)。18～岁年龄组耐药率为43.59%(17/39)，40～岁年龄组耐药率为37.14%(13/35)，65～岁年龄组耐药率为52.94%(9/17)，各年龄组之间耐药率比较，差异无统计学意义(χ2=1.18，P>0.05)。

3.复治涂阳肺结核患者的不同耐药类型和组合情况：耐1种药的患者共28例，单耐Lfx的耐药率最高，为12.09%；耐2种药患者共4例，耐INH+Sm的耐药率最高，为2.20%；耐3种药的患者共3例，分别为耐INH+Sm+RFP，耐Sm+RFP+EMB和耐Sm+Lfx+Km，耐药率均为1.10%；耐4种药的患者共3例，耐INH+Sm+RFP+Lfx为最高，耐药率为2.20%；耐5种药的患者共1例，其耐INH+Sm+RFP+Lfx+Km，耐药率为1.10%，见表1。

表1 不同耐药类型在91例复治涂阳肺结核患者中的分布

三、耐药原因分析

根据耐药结核分枝杆菌的临床演变过程，耐药分为原发耐药和继发耐药[4]。39例耐药患者中有11例既往初治医疗机构专业、用药规范合理，疗程足程，考虑为原发耐药。28例继发耐药产生的原因可归纳为三方面，首先是医原性因素，存在医原性因素者16例(57.14%，16/28)；其次是患者自身因素，存在患者自身因素者8例(28.57%，8/28)；再者是抗结核药物因素，存在抗结核药物因素者4例(14.29%，4/28)，见表2。

讨 论

复治肺结核是指初治失败或治愈后再次复发，或发现肺结核后接受不规则、不合理化疗超过1个月的患者[5]。在结核病防治实践中，复治肺结核患者的病情大多比较复杂，往往具有病情重、体质差的特点，其既往治疗用药史也相对复杂。WHO曾报道不适当的治疗会导致耐药产生[6]。

本研究结果显示，复治涂阳肺结核总耐药率为42.86%，单耐药率30.77%，多耐药率为6.59%，耐多药率为4.40%，广泛耐药率1.10%。与2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果(复治耐药率为35.9%，复治耐多药率为15.4%)相比，复治总耐药率较高[7]。与2017年张天华等[8]研究的陕西省耐药监测结果(复治总耐药率为42.09%，复治单耐药率20.00%，复治多耐药率6.51%，复治耐多药率12.09%，复治广泛耐药率0.93%)相比，各项指标均相似。说明近年来陕西省部分诊疗机构在初治肺结核患者的临床规范治疗和治疗管理方面仍然存在不足。

表2 造成耐药的不同因素在28例继发耐药患者中的分布

本研究结果显示，单耐药顺位从高到低依次为Lfx(12.09%，11/91)，Sm(7.69%，7/91)，RFP(5.49%，5/91)，INH(2.20%，2/91)，EMB(2.20，2/91)，Km(1.10%，1/91)。与2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果[耐药顺位INH(28.6%)、Sm(19.6%)、Ofx(10.7%)、RFP(8.9%)、EMB(6.8%)、 Km(2.5%)]有所不同[7]。也与黄静静等[9]研究发现的海南省初、复治涂阳肺结核患者耐药监测结果[耐药顺位Sm(16.42%)、INH(15.30%)、RFP(11.19%)、Ofx(8.58%)、EMB(5.60%)、Km(1.49%)]不同。其中Lfx耐药率高于2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果中Ofx(10.7%)的耐药率[7]，同时也高于黄静静等[9]的研究结果中Ofx(8.58%)的耐药率。同时发现，耐药顺位中Lfx、Sm和RFP位列前3位，分析可能与肺结核患者初治方案不规范，甚至盲目使用二线抗结核药物(如Lfx)有密切关系。此外，本研究发现复治肺结核耐药水平在不同性别、不同年龄组之间差异均无统计学意义，与王玉红等[10]、袁磊凌等[1]的研究结果一致。

耐药原因主要有医原性因素、患者因素及抗结核药物因素[4]。本研究发现，39例复治耐药肺结核患者中有11例(28.21%)其既往治疗较为规范，未发现有导致耐药产生的相关因素，考虑可能为原发耐药，即感染了耐药菌株引起。也就是说耐药结核病的产生除了与其治疗史有关的继发耐药外，原始耐药即耐药结核病的传播也是其产生的原因之一。调查发现39例复治耐药肺结核患者中继发耐药者28例，继发(获得性)耐药率71.79%，高于黄静静等[9]研究发现的获得性耐药率57.45%。继发(获得性)耐药率远远高于原发耐药率，提示不规范的治疗是耐药产生的重要因素。

进一步分析28例继发耐药患者的信息发现，为医原性因素者达57.14%，包括联合用药不合理(35.71%)、药物剂量不足(10.71%)、单一用药(7.14%)以及疗程不足者(3.57%)，提示本研究中复治肺结核患者耐药成因大多数为医原性用药不规范所致，其中联合用药不合理是主要因素。除了医原性因素外，患者自身因素占28.57%，其中14.29%为患者自身治疗依从性差，患者因为对疾病的认识不足、经济困难、不良反应、交通不便、外出打工等原因不按医嘱坚持治疗，此结论与袁磊凌等[1]研究结果一致。另外，服药不正确者占3.57%，并发其他基础疾病如糖尿病、肿瘤等的患者占10.71%，导致药物吸收差，病灶吸收不满意，加之用药复杂，相互作用，引发耐药。提示应加强结核病诊疗方案的规范性培训和管理，严格规范初治方案，降低继发耐药发生的比率；同时建议对所有的初治肺结核患者积极进行痰培养，对于培养获得的临床分离株进行菌种鉴定与药敏试验，根据药敏试验结果及时调整治疗方案，进一步减少获得性耐药患者的产生。另外，应加强对肺结核患者进行健康知识的宣传教育和督导管理，提高患者的服药依从性，避免耐药的产生。另外，本研究分析发现有14.29%的耐药因素来自于抗结核药物，包括药物来源不正规、药品质量无法保障及其他原因导致的药品供应间断。

在防治实践中发现，部分患者初治时在非结核病专业机构，甚至是私人诊所，其治疗方案及药品都无法保证规范，或是医生考虑到药物的不良反应而长期采用低剂量或错误剂量，导致治疗失败。提示应该加强对患者结核病防治知识的宣传教育，提高公众对于结核病防治知识的知晓率，提高专业防治、医疗机构的就诊率及规范管理率是避免耐药产生的有效防治措施。

陕西省自2015年全省施行“新型结核病防治管理模式”(专病专策)以来，结核病防治工作取得了一定成效。但部分结核病防治机构仍然面临诸多问题，如结核病负担较重、现行免费政策覆盖面不足、现行防治服务体系不能满足新形势下防治工作的需求等。另外，实验室条件不足，以及基层医疗人员待遇较低、流动性大等问题突出，使得耐药结核病防治工作面临诸多挑战。就本研究结果分析，耐药结核病疫情依然严重，继发(获得性)耐药率较高，可见加强结核病诊疗方案的规范性培训和管理、完善结核病实验室能力建设、提出有效的健康知识宣传教育措施，以及加强对结核病患者的督导管理势在必行。

由于本研究样本量较少，还不足以全面代表陕西省的耐药状况。有待后续进一步增大样本量，增加耐药因素的分析层面，如分别从初次复治和多次复治分析研究耐药因素，为全省结核病防控策略提供科学依据。

[1] 袁磊凌，李家政，邹远华，等.佛山市涂阳肺结核患者耐药情况分析. 结核病与肺部健康杂志，2014，3(1)：40-45.

[2] 中国防痨协会基础专业委员会.结核病诊断实验室检验规程.北京：中国教育文化出版社，2006：46-65.

[3] 陈明亭，李仁忠，阮云洲.耐多药结核病防治标准化培训教程.北京：人民卫生出版社，2015：1-2.

[4] 李仁忠，阮云洲，苏伟，等.耐多药结核病防治标准化培训县(区)级教程.北京：人民卫生出版社，2015：2.

[5] 中华人民共和国疾病预防控制局，中华人民共和国卫生部医政司，中国疾病预防控制中心.中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版). 北京：人民卫生出版社，2009：55.

[6] World Health Organization. The stop TB strategy: building on and enhancing DOTS to treat the TB-related millennium deve-lopment goals. Geneva：World Health Organization，2015.

[7] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告.中国防痨杂志，2012，34(8)：485-508.

[8] 张天华，刘卫平，李妍，等.陕西省肺结核耐药性监测分析.中国热带医学，2017，3(2)：113-115.

[9] 黄静静，熊昌富，王春雷，等.2013—2014年海南省初复治涂阳肺结核患者耐药监测结果分析.中国防痨杂志，2017，39(1)：96-98.

[10] 王玉红，董雅坤，王智慧，等.首次复治涂阳肺结核患者耐药情况分析.中国防痨杂志，2017，39(2)：180-183.