垂体腺瘤患者胰岛素抵抗和皮质醇水平的相关性研究

罗 艺，吕 民，刘艳源，胡汉宁，陈 薇

(武汉大学中南医院检验科，武汉 430071)

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后所产生的生物学效应低于正常，表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱[1]。IR的发病机制极其复杂，其不仅在人群中普遍存在，而且是糖尿病、高血压、冠心病和肥胖症等多种疾病的共同危险因素和基础，亦被发现与多囊卵巢综合征(POCS)、脑血管病及严重抑郁症等密切相关[1-4]。下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamo-pituitary-adreralcortex，HPA)轴是机体内分泌系统的重要调节通路，有研究表明，HPA轴与中枢神经系统、免疫系统所构成的内分泌-神经-免疫网络在IR的发生机制中发挥着重要作用[5]。皮质醇作为信息因子调节着HPA轴的平衡，其分泌具有昼夜节律性，通过观察皮质醇的昼夜分泌节律可辅助评价HPA轴功能是否正常[6]。在临床上，已发现不少疾病同时存在IR和皮质醇昼夜节律紊乱的临床表现，如2型糖尿病(T2DM)、POCS等[5-7]。垂体是HPA轴的重要组成部分之一，其功能变化对IR、皮质醇分泌及节律具有重要的影响和调控作用[8-10]。垂体腺瘤(pituitary adenoma，PA)是最常见的垂体疾病，因其临床表现的多样性而使得在诊断、治疗、预后及并发症的判断上存在一定难度，而不同类型PA是否会导致T2DM的发生、发展尚无定论。本研究拟检测PA临床常见类型的血清皮质醇、空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素(FINS)和IR指数(HOMA-IR)，以分析PA患者IR、血清皮质醇水平和昼夜分泌节律的情况及相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年10月至2017年4月在本院神经外科住院治疗的PA患者67例(PA组)，其中男45例，女22例；平均年龄(46.95±3.71)岁。均经颅脑MRI检查及病理学检查确诊PA，其中垂体性Cushing综合征23例，生长激素腺瘤15例，泌乳素瘤16例和无功能性腺瘤13例。排除标准：糖尿病、高血压、心脑血管疾病、肝肾疾病、恶性肿瘤、肥胖症、其他内分泌疾病及严重感染等。同时选择年龄、性别匹配的同期体检健康者49例作为对照组，其中男29例，女20例，平均年龄(44.70±3.12)岁。两组对象年龄、性别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 两组对象均在清晨8:00取空腹肘静脉血5 mL，3 800 r/min离心10 min后，在全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特，AU5400)上测定FPG和FINS，FPG测定试剂盒为贝克曼原装配套试剂，测定方法为己糖激酶法；FINS测定试剂盒由上海景源医疗器械有限公司提供，测定方法为免疫投射比浊法。在全自动磁性微粒子化学发光免疫分析系统(美国贝克曼库尔特，UniCel DXI800)上测定血清皮质醇，所有PA患者除测定8:00 皮质醇外，还需在16:00、24:00抽取静脉血测定皮质醇。按流行病学调查取HOMA-IR 2.31为判断存在IR的切点[11]。皮质醇昼夜节律紊乱标准：16:00超过8:00的50%，或者24:00超过16:00的50%，或者24:00超过8:00值[12]。评价IR用稳态分析模型指数，HOMA-IR计算公式如下：

HOMA-IR=FINS(μIU/mL)×FPG(mmol/L)/22.5

2 结 果

2.1PA患者的皮质醇分泌情况 67例PA患者皮质醇昼夜节律紊乱的发生率为58.21%(39/67)，其血清皮质醇在8:00、16:00和24:00时的分泌水平均超出正常范围，且在16:00和24:00时仍居高不下，未降至8:00时的50%及以下。8：00时PA患者皮质醇昼夜节律紊乱和节律正常的空腹血清皮质醇水平均高于对照组(P<0.05)，而皮质醇昼夜节律紊乱的PA患者在3个时间点的皮质醇水平均明显高于皮质醇分泌节律正常的PA患者(P<0.05)，见表1。

2.2PA患者的IR分析 本结果显示，皮质醇昼夜节律紊乱的垂体性Cushing综合征和泌乳素瘤患者的FPG水平明显高于昼夜节律正常的PA患者组和对照组，但仍在生物参考区间范围之内；垂体性Cushing综合征和生长激素腺瘤组的FINS水平和HOMA-IR指数均高于对照组，且皮质醇昼夜节律紊乱组的FINS水平和HOMA-IR指数又明显高于其相对应的皮质醇节律正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)；皮质醇昼夜节律紊乱的泌乳素瘤患者的FINS水平和HOMA-IR指数要高于其相对应的皮质醇节律正常组和对照组(P<0.05)，而无功能性腺瘤组的3个IR相关指标与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 对照组与各型PA患者血清皮质醇分泌水平比较

a：P<0.05，与对照组比较，b：P<0.05，与同类型皮质醇昼夜节律正常组比较；-：此项无数据

表2 对照组与各型PA患者IR相关指标检测水平比较

a：P<0.05，与对照组比较；b：P<0.05，与同类型皮质醇昼夜节律正常组比较

2.3PA患者HOMA-IR与各项空腹检测指标的相关性分析 经Pearson相关分析，在PA的临床常见类型中，垂体性Cushing综合征和生长激素腺瘤患者的HOMA-IR指数与血清皮质醇、FINS呈正相关(P<0.05)，与FPG不相关；泌乳素瘤、无功能性腺瘤患者HOMA-IR指数与FPG、FINS和血清皮质醇无明显相关性(P>0.05)，见表3。

表3 不同类型PA患者HOMR-IR与各项空腹检测指标的相关性分析

3 讨 论

HPA轴作为神经内分泌网络的枢纽，对维持机体内环境平衡起着重要作用，其功能的改变将会导致一系列疾病的发生。处于正常工作状态的HPA轴具备昼夜节律和反馈控制，当给予急性应激后，HPA轴会进行中枢调节，导致皮质醇分泌的增多；然而当刺激持续存在时，皮质醇过多的分泌会使HPA轴失去原来的节律并抑制其他内分泌轴[13-14]。HPA轴在外周主要是依靠皮质醇的水平对糖代谢和脂代谢起调节作用，同时糖脂代谢异常又能反过来促使皮质醇的分泌发生改变[15-16]。垂体是HPA轴的组成部分之一，其常见疾病垂体腺瘤绝大多数具有较高的分泌功能，使血中激素水平升高并产生相应的临床症状。然而有一部分无内分泌活性垂体腺瘤并不引起血中激素水平升高和相应症状[17]。本研究对67例不同类型PA患者的分析发现，空腹血清皮质醇水平均明显高于对照组，但在4种类型中均有部分患者并未出现皮质醇昼夜分泌节律的紊乱，表明PA并不一定会遏制HPA轴对昼夜节律的反馈调节功能。

本研究观察了PA患者皮质醇增高对糖代谢的影响，结果表明不论皮质醇昼夜分泌节律紊乱与否，垂体性Cushing综合征和生长激素腺瘤在空腹血清皮质醇增高的同时，FINS也相应增高，相关分析也显示HOMA-IR与空腹血清皮质醇水平呈正相关(r=0.512、0.427，P<0.05)，但FPG水平仍在正常范围内。由此可见，PA可导致IR的发生，这与血清皮质醇升高密切相关。皮质醇的生物学效应需通过糖皮质激素受体介导，其在垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞含量丰富。研究表明，中枢糖皮质激素受体表达降低，可形成外周对皮质醇敏感性增强而中枢原有的糖皮质激素负反馈作用减弱的并存状态，使皮质醇的效应超出正常[18-19]。本研究推测，PA患者可能导致垂体糖皮质激素受体表达发生变化，从而影响了皮质醇水平及IR。已有研究表明，升高的皮质醇水平可加剧糖耐量受损，而IR又可导致T2DM和心血管疾病的发生，但不一定引起高皮质醇血症，若并发高皮质醇血症则可能与促肾上腺皮质激素的过量分泌或糖皮质激素的使用有关[20-21]。此外，生长激素在影响胰岛素敏感性和糖尿病发病风险中也发挥着重要作用[22]。在临床上，对于PA血清皮质醇水平增加的患者，尤其垂体性Cushing综合征和生长激素腺瘤，不论是否存在皮质醇昼夜节律紊乱，均应警惕IR的发生，并减少HPA轴功能异常导致T2DM发生的可能性。

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