维生素预防冠状动脉造影术后对比剂肾病的Meta分析

唐庚，马根山

随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的迅速发展，对比剂的使用日益广泛，PCI后的并发症——对比剂肾病（CIN）发生率不断升高。CIN又称对比剂诱导的急性肾损伤[1，2]。目前广泛使用的诊断标准为应用对比剂后48～72 h内发生的急性肾功能损伤，血清肌酐水平升高 0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或比基础值升高25%，同时排除了其他肾损伤的因素[3，4]。据统计，随着冠状动脉造影技术的提高，对比剂用量在减少，对比剂肾毒性在下降，然而CIN在医源性急性肾衰竭病因中仍占11%，是导致急性肾衰竭的第三位致病因素[5，6]。由于患者人群和基础危险因素不同，CIN发生率在不同文献中的报道存在很大差异。在一般人群中，CIN发生率约1%～2%，而同一患者如果有多种CIN的危险因素，如糖尿病、慢性心力衰竭、血容量不足、高血压、肾毒性药物的使用等，CIN发生率却高达50%[7]。多种机制可能导致CIN的发生，主要包括：肾脏血流动力学改变、肾小管毒性损伤及阻塞以及氧化应激等[8-10]，然而至今为止尚未见有防治冠状动脉造影后CIN的有效手段。通过评价患者的危险因素进行CIN的危险分层以识别高危患者有着重要意义[11]，目前被普遍认可的防治措施是减少对比剂用量和水化疗法[12]。

维生素是人和动物为维持正常生理功能而必须从食物中获得的一类微量有机物质，其中维生素C、维生素E和α-硫辛酸被认为具有有效清除体内氧自由基毒性的作用，是安全性高、容易获得、耐受性好的抗氧化剂，它们在肾脏组织中的抗氧化应激作用可能具有肾脏保护作用[13]。2004年，Spargias等[14]开展的随机、双盲、安慰剂对照研究中，231例血肌酐≥1.2 mg/dl研究对象在冠状动脉造影术后，维生素C组的CIN发生率明显低于安慰剂组（OR=0.38，95%CI：0.17～0.85）。而Boscheri等[15]研究则得出了相反的结果，发现维生素C甚至会增加CIN发生率。Cicek等[16]发现α-硫辛酸并不能降低CIN发生率，因此维生素类对于CIN的预防作用尚存在争议。本文通过Meta分析评价维生素类对冠状动脉造影术后CIN的预防作用。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究设计：随机对照研究（RCT）。研究对象：行冠状动脉造影患者。干预措施：维生素类组使用维生素类预防CIN发生，安慰剂组使用安慰剂或仅仅单纯水化，其他治疗措施一致。结局指标：CIN（定义：对比剂后48～72 h内发生的急性肾功能损伤，血清肌酐水平升高0.5 mg/dl或比基础值升高25%，同时排除其他肾损伤的因素。）。

1.2 文献排除标准

动物实验，摘要，研究设计为自身交叉对照试验，无对照的临床非RCT，同时应用了其他预防CIN措施，未提供相关结局指标，无法获取原文数据或数据不全，存在其他无法比较的混杂因素。

1.3 文献检索策略

计算机检索PubMed、MEDLINE、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrails.gov数据库，检索时间均从建库至2016-12。同时追查相关综述和纳入文献的参考文献。关键词包括：acute kidney injury，contrast-associated，coronary angiography等。

1.4 资料提取和质量评价

根据已提前制定的检索方式，由两名作者独立进行文献检索，若存在争议或者不一致时则通过讨论决定，同时按照制定好的信息提取表格提取相关内容。提取的资料包括：（1）文献：作者、发表时间、研究类型、样本量等；（2）研究对象：年龄、性别、基础肾功能、有无糖尿病、对比剂种类及剂量等；（3）干预措施：维生素种类、剂量、给药途径、水化方式等；（4）结局指标：RR值及其95%可信区间（CI）等。采用Cochrane风险偏移工具对纳入文献进行质量评价并行Jadad评分[17]。

1.5 统计学方法

根据Cochrane系统评价手册，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行统计学分析。采用I2检验对纳入文献进行统计学异质性分析，当P＞0.1 或I2＜50% 时，表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；若P＜0.1或者I2＞50%时，提示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析[18]。以P＜0.05为差异有统计学意义。通过RevMan软件的漏斗图来观察发表偏移。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献

根据指定的检索策略检索相关文献，共检索到8 251篇文献，其中Pubmed有4 131篇，Cochrane Library有 1 326篇，EmBase有2 537篇，ClinicalTrails.gov有257篇。排除重复文献5 512篇，阅读文献标题和摘要，纳入可能的相关文献共66篇。再阅读全文，排除Meta分析19篇，排除非安慰剂对照组3篇，排除综述13篇，排除无对照组2篇，排除维生素类组和安慰剂组均无CIN发生的文献3篇，排除维生素联合了其他抗氧化类药物的文献7篇，排除动物实验8篇。最终共纳入RCT文献11篇。

2.2 11项纳入研究的基本特征（表1、2、3）

表1 11项纳入研究特征总结表

表2 11项纳入研究Cochrane质量评估

表3 11项纳入研究Jadad评分（分）

11项RCT[14-16，19-26]，共纳入患者1 810例，其中维生素类组有951例，安慰剂组有859例，各研究平均年龄在60～73岁，男性比例45.9%～92.2%。Cieck等[16]和Nough等[22]研究对象均是糖尿病患者，其余研究糖尿病患者比例为25.1%～63.6%。11项研究均使用低渗或等渗的造影剂，所有研究安慰剂组和维生素类组都进行常规水化。

2.3 Meta分析总体效应结果

11项RCT研究报道的CIN发生率差异较大，维生素类组CIN发生率在3%～9.32%，平均发生率6.41%；安慰剂组CIN的发生率为4.35%～23.1%，平均发生率 11.8%。其中 4 项研究[14，23，24，25]结论认为维生素类药物可以降低CIN发生率，另外7项研究结果未能证明这一效应。如图1，经过软件处理数据，计算得出I2=0%，P=0.85。采用固定效应模型进行分析，得出CIN的 RR=0.54，95%CI：0.39～0.73， 总 效 应 结 果Z=3.96，P＜0.0001，结果有统计学意义。与安慰剂组相比，维生素类组维生素类药物的使用可使冠状动脉造影后CIN发生率降低46%。观察漏斗图各点分布对称良好，大部分研究左右分布均匀，可认为此Meta分析存在发表偏移的可能性较小。

2.4 按不同维生素种类进行Meta分析（图2）

6项应用维生素C预防 CIN 的研究[14，15，19-22]合并 后 RR=0.58，95%CI：0.37～0.90， 结 果 有 统 计学意义。3项维生素E研究[23-25]合并后 RR=0.48，95%：0.30～0.77， 结 果 有统计学意义。α-硫辛酸 的 RCT 有 两 项[24，26]，合并结果没有统计学意义（P=0.32，RR=0.61，95%CI：0.23～1.63）。与安慰剂组相比，维生素C可以使冠状动脉造影术后CIN发生率下降42%；而维生素E及α-硫辛酸的RCT数目较少，单独进行分析的意义不大。

2.5 敏感性分析

通过剔除某些研究进行敏感性分析以观察合并效应量的变化，以验证结果的稳定性。通过仅纳入Jadad评分在 4～7 分的高质量试验[14，21，24，25]，再次计算 CIN的 RR=0.53，95%CI：0.35～0.78，P=0.002，为低异质性（I2=0%，P=0.86，图3）。重新计算的RR值较原结果无明显变化。

图1 11项随机对照研究总体效应的森林图

图2 11项随机对照研究按不同维生素种类进行分析的森林图

图3 Jadad评分4～7分研究的森林图

3 讨论

CIN是当今PCI广泛开展而带来的一大难题，与院内病死率、住院时间延长以及医疗花费增加紧密相关[27-29]。CIN是导致医院获得性肾损伤的重要原因，尤其是对于有基础慢性肾功能不全、糖尿病、心力衰竭的患者[30]。冠状动脉及主动脉内大剂量的对比剂注射可能和CIN高发相关[31]，CIN通常发生在对比剂注射后第一周，肌酐多于24～48 h后开始升高[32]。CIN发生机制可能与肾内血管收缩、肾缺血、再灌注损伤以及肾脏细胞的细胞毒性作用有关，其中再灌注损伤可增加氧自由基产生，从而加剧缺氧介导的肾脏细胞损伤[33-36]。

静脉扩容治疗是公认可以有效降低CIN风险的措施[37]，而扩容液体种类选择目前尚存争议，不过有证据表明0.9%生理盐水或碳酸氢钠比0.45%生理盐水更有效[38]。建议的注射速度为1.0～1.5 ml/（kg·h），时间为术前 3～12 h 及术后 6～12 h[39]。

现在还没有一种被普遍认可的药物来预防CIN。维生素C是广为人知的水溶性抗氧化维生素，能清除很多种类的活性氧，而活性氧可以损害体内大分子物质如脂类、脱氧核糖核酸（DNA）、蛋白质等，此外，维生素C还可以再生其他抗氧化剂[40]。维生素E是包括8种形式的水溶性维生素，很多动物实验如顺铂引起的急性肾损伤和缺血再灌注模型证实了维生素E的抗氧化作用[41]，可能是因为它具有保护细胞膜免受过氧化物损失，起到细胞膜稳定剂的作用[42]。α-硫辛酸具有降低氧化应激及肾脏炎症反应的效应，一些动物研究表明硫辛酸通过抗炎和抗氧化作用来保护肾小管功能及降低蛋白尿[43]。

本Meta分析纳入11项RCT，共有患者1 810例，其中维生素类组有951例，安慰剂组有859例。异质性计算得I2=0%，P=0.85，可认为11项试验之间无明显异质性。维生素类可使冠状动脉造影术后的CIN 发病率降低 46%，95%CI：0.39～0.73，P＜0.0001，结果具有统计学意义。仅纳入Jadad评分在4～7分的高质量试验行敏感性分析，CIN的RR=0.53，95%CI：0.35～0.78，P=0.002，且异质性低（I2=0%，P=0.86），说明原结果稳定性较好。按照不同维生素种类进行分析，结果均无异质性，其中维生素C及维生素E都具有CIN保护效应：6项维生素C的RCT 合并后 RR=0.58，95%CI：0.37～0.90，3 项维生素 E 的 RCT 的 合 并 RR=0.48，95%CI：0.30～0.77。而α-硫辛酸只有2项研究，没有合并的意义。可以看出，由于维生素C研究较多，有6项RCT，所以合并结果可信度较大，可以使冠状动脉造影术后CIN发生率下降42%。

本Meta分析尚存在一些局限性，各个RCT研究具体的给药剂量、给药时间、水化方法、危险因素、CIN定义等仍存在差异，因此容易造成偏移。且纳入的研究多为小样本研究，要得到更为确切的结论尚需进行大样本、多中心的RCT去验证。

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