血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展及展望

李小荣，郑旭辉，李新立

心力衰竭指由于心脏结构和（或）功能异常，引起静息或负荷时心输出量减少和（或）心腔内压力增高，从而导致的一种临床综合征[1，2]，是各种心血管疾病的严重和终末阶段，致残致死性高，严重威胁人类的健康。心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心力衰竭的住院率和死亡率[1]。在心力衰竭的治疗中，药物治疗是基础。过去30余年来心力衰竭的药物治疗取得了较大的进展，伊伐布雷定、左西孟旦、重组人脑利钠肽、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）等新型药物相继应用于临床，取得了较好的疗效并获得了各国指南的认可、推荐[2-4]。本文就ARNI在治疗心力衰竭中的作用机制、研究历程及展望进行阐述。

1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的作用机制

沙库巴曲缬沙坦是首个ARNI类药物，也是其代表药物，它是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂（NEPI）沙库巴曲两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物，同时具有ARB和NEPI的作用，可以通过同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心肌重构的作用（图1）[5]。

1.1 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统

心力衰竭时心排血量降低，肾血流量随之减低，RAAS即被激活，血管紧张素Ⅱ和醛固酮分泌增加，从而导致全身水钠潴留，同时也启动了心肌细胞和组织的重塑，加速了心功能的恶化。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和ARB抑制循环RAAS可达到扩张血管，抑制交感神经兴奋的作用，进而改善心力衰竭时的血流动力学、减轻淤血症状；而抑制心脏组织中RAAS，则可改善和延缓心室重构，延缓心力衰竭进展，降低心力衰竭远期死亡率，改善预后[6]。

1.2 抑制脑啡肽酶

利钠肽主要包括心房钠尿肽（ANP）、脑啡肽酶（NEP）和C型利钠肽（CNP）[7]。ANP主要存在于心房组织中；B型利钠肽（BNP）主要存在于脑组织、心房心室组织中，心肌肥厚时，心房和心室中表达增加。ANP和BNP可结合并激活利钠肽受体，使环磷酸鸟苷（cGMP）生成增多而发挥血管舒张、尿钠排泄和利尿的生理作用，另外还可抑制肾素的分泌和醛固酮的产生，减少心肌血管重构、细胞凋亡、心室肥厚和纤维化，减少肾脏纤维化，改善肾脏血流动力学[7，8]。心房及心室扩张、心室功能障碍和心力衰竭时ANP和BNP表达显著增加，作用于心脏、脉管系统、脑、肾脏和肾上腺等组织即可发挥相应作用[8]。重组人BNP具有扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），促进钠排泄和利尿、抑制RAAS和交感神经系统等多重作用，静脉应用可改善血液动力学，我国指南推荐用于急性失代偿性心力衰竭[4]。

图1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂作用机制示意图

NEP属于一种中性肽链内切酶，可降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽、血管紧张素Ⅰ和Ⅱ、内皮素-1在内的多种肽类[9]。阻断NEP则可防止内源性利钠肽的降解[10]。Sybertz等发现抑制NEP可升高ANP水平，并提高ANP促尿钠排泄和利尿的作用[11]。动物实验亦证明NEPI可引起利尿，并抑制醛固酮的激活[12]。NEPI可使利钠肽降解最小化，从而使利钠肽、缓激肽浓度升高而舒张血管，但同时也使得血管紧张素Ⅰ、Ⅱ和内皮素-1浓度升高[13]，二者作用相互抵消，故单独使用NEPI或对心力衰竭没有太大影响[14]。ARNI有ARB和NEPI的双重作用，可以同时抑制血管紧张素的不利作用，发挥利钠肽的有利作用。

2 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂用于心力衰竭治疗的研究历程

外源性重组人BNP用于急性失代偿性心力衰竭可改善呼吸困难，降低肺动脉楔压，但外源性重组人BNP多为静脉制剂。为增强内源性BNP作用，人们研发出抑制利钠肽分解的NEPI，但研究表明使用NEPI单药治疗或对心力衰竭几乎没有影响[14]。随后人们将药物研发转向双重抑制，即同时抑制RAAS及 NEP。

2000年，首个ACE-NEP抑制剂奥马曲拉在慢性心力衰竭患者的初步临床研究中显示出疗效。IMPRESS研究为前瞻性、随机、双盲的临床试验，共纳入573例充血性心力衰竭患者，受试者纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数（LVEF）≤40%且目前接受ACEI治疗；所有患者随机接受赖诺普利（20 mg，n=284）和奥马曲拉（40 mg，n=289）治疗，随访24周。结果显示，奥马曲拉组心血管不良事件率低于赖诺普利组（7% vs 12%，P=0.04），奥马曲拉组死亡、因心力衰竭住院，或中断治疗等终点事件明显降低（P=0.035）[15]。

然而，2002年的OVERTURE研究显示，ACE-NEP抑制剂也可带来严重的安全性问题[16]。OVERTRUE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入5 770例NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭患者，分别给予奥马曲拉40 mg（n=2 886）或依那普利10 mg bid（n=2 884）治疗，平均随访14.5个月。研究显示，两组间因心力衰竭死亡或住院的时间无明显差异（P=0.187），但奥马曲拉组出现严重血管性水肿（0.8% vs 0.5%），这可能与ACENEP抑制剂同时抑制NEP和ACE导致缓激肽水平升高相关。

鉴于ACE-NEP抑制剂的不良反应，人们推测，ARB不会抑制缓激肽的降解，若以一种ARB取代奥马曲拉中的ACEI是否可以降低血管性水肿的发生风险？2003年，诺华制药公司申请了第一种ARNI的专利。2006年，首个ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦问世。2012年公布的PARAMOUNT研究[17]及其后续分析显示[18]，沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中显示出获益。PARAMOUNT研究是一项随机、双盲、多中心、平行对照的试验，共纳入149例NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级的心力衰竭患者，受试者LVEF≥45%，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）＞ 400 pg/ml；所有患者随机接受沙库巴曲缬沙坦 200 mg bid或缬沙坦160 mg bid进行治疗。随访36周后发现，沙库巴曲缬沙坦治疗后NT-proBNP水平、高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）水平均有显著下降，而沙库巴曲缬沙坦组严重不良事件发生率较缬沙坦还低（15% vs 20%）。

同时，对于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，沙库巴曲缬沙坦亦能使其获益显著。PARADIGM-HF试验[19]是一项多中心、随机、双盲试验，共纳入8 442例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级的BNP水平升高的HFrEF患者（LVEF≤40%），所有患者随机接受沙库巴曲缬沙坦200 mg bid或依那普利10 mg bid进行治疗。随访27个月后发现，沙库巴曲缬沙坦组心血管死亡、因心力衰竭住院、全因死亡均显著下降，心力衰竭症状和体力限制得到了明显改善。同时ARNI避免了奥马曲拉引起的严重血管性水肿这一致命性不良反应，肾功能损害、高血钾、咳嗽等不良反应发生率也较低，极大地提高了患者的耐受性。

3 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的应用

2016年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭诊治指南[2]和2017年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发布的心力衰竭管理指南均对ARNI的使用作了推荐[3，20]。2016年ESC指南建议对于ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂优化治疗后仍有症状的HFrEF非卧床患者，推荐使用ARNI替代ACEI，以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险（Ⅰ，B）。2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南推荐LVEF≤35%的HFrEF患者可以使用ARNI治疗（Ⅰ，B），推荐所有NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、可以耐受ACEI/ARB治疗的慢性症状性HFrEF患者更换为ARNI（Ⅰ，A）。

结合当前各国指南和相关临床试验，推荐符合下列条件的患者可考虑使用 ARNI：（1）LVEF≤ 40%；（2）NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级；（3）既往无因ACEI/ARB治疗导致的血管性水肿或不可接受的副作用[21]，推荐采用100 mg bid的起始剂量，当患者耐受，2～4周后加倍至目标维持剂量200 mg。对于部分血压低或未使用过ACEI/ARB的患者，推荐采用50 mg bid的起始剂量；由于在估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）的重度肾功能损害患者中用药经验非常有限，因此这类患者应慎用，推荐采用50 mg bid的起始剂量；中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者，也推荐采用50 mg bid的起始剂量。对于收缩压在100～110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，应考虑推荐采用50 mg bid的起始剂量。收缩压＜100 mmHg的患者，开始治疗时需慎重，注意监测血压变化。血钾水平＞5.4 mmol/L的患者不可启动治疗。

PARADIGM-HF研究[19]显示沙库巴曲缬沙坦比依那普利更容易导致症状性低血压，但两组因低血压导致的停药率相仿。沙库巴曲缬沙坦组患者发生血管性水肿（无呼吸道狭窄）的数量较依那普利组有增加的趋势，但无统计学意义（P=0.13）。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，12%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和14%的依那普利治疗患者报告了高钾血症不良事件。PARAMETER显示，在老年高血压高危患者中，沙库巴曲缬沙坦比奥美沙坦降压效果更强[22]。因此，在使用沙库巴曲缬沙坦时，应密切监测血钾、血压情况，根据血压、症状及检查结果及时调整用量；此外为减少血管性水肿的发生，使用时禁止合用ACEI，也不建议在使用ACEI最后一剂36小时之内使用，因两者皆会影响缓激肽系统，合用会明显增加血管性水肿发生的风险。有使用ACEI/ARB导致血管性水肿病史的患者亦不可使用。

4 思考与展望

沙库巴曲缬沙坦是近年来心力衰竭药物治疗中的一个突破性进展，并有望成为治疗慢性心力衰竭的基石药物。目前，这种药物已在美国、欧盟通过审批[23]，并获得了欧美指南一致推荐，中国也于2017-07-26获批上市。但需要注意的是，目前大多数沙库巴曲缬沙坦相关研究来源于国外Ⅲ期临床药物试验，国内研究对象人数较少，仍有诸多问题需要注意、思考。

第一，就ARNI对于HFpEF的作用，基于小样本PARAMOUNT研究的阳性研究结果，目前已经启动了PARAGON试验（NCT01920711）。该试验计划入组4 300例LVEF ＞ 45%的患者[24]，沙库巴曲缬沙坦是否可以改善HFpEF的预后，改变HFpEF目前药物治疗的困境，值得期待。

其次，发生心力衰竭时会导致肾脏功能的进行性恶化，临床上通常会使用RAAS阻滞剂来保护肾脏，沙库巴曲缬沙坦保护肾脏功能是否会优于RAAS阻滞剂，有待相关研究进一步证实。

第三，对于沙库巴曲缬沙坦使用时机，目前ESC指南建议在采用“金三角”药物治疗后仍有症状的HFrEF患者，推荐使用ARNI替代ACEI。而ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南指出对于NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB。但是否所有慢性心力衰竭患者，只要无禁忌证，就可以使用沙库巴曲缬沙坦取代传统的ACEI/ARB，或直接起始就使用沙库巴曲缬沙坦，尚待进一步研究。

最后，使用沙库巴曲缬沙坦后，体内内源性利钠肽升高，血清BNP水平升高，目前所用的检测BNP的方法均会受到一定影响[25]，那么在解释BNP水平时就需要考虑到ARNI的影响。

[1] 李小荣, 李新立. 强调多学科合作以优化药物和器械管理——2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断治疗指南解读[J]. 中国循环杂志, 2016, 31 (z2): 129-133. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2016. 增刊. 034.

[2] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2016, 37(27): 2129-2200. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehw128.

[3] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. Circulation, 2017, 136(6): e137-e161.DOI: 10. 1161/CIR. 0000000000000509.

[4] 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J]. 中华心血管病杂志, 2014,42(2): 98-122. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 0253-3758. 2014. 02. 004.

[5] 邱爽, 杨波, 平海芹, 等. 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展[J]. 中国循环杂志, 2015, 30(11): 1131-1133.DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2015. 11. 024.

[6] Ghazi L, Drawz P. Advances in understanding the renin-angiotensinaldosterone system (RAAS) in blood pressure control and recent pivotal trials of RAAS blockade in heart failure and diabetic nephropathy[J].F1000Res. 2017, (F1000 Faculty Rev): 297. DOI: 10. 12688/f1000research. 9692. 1.

[7] Díez J. Chronic heart failure as a state of reduced effectiveness of the natriuretic peptide system: implications for therapy[J]. Eur J Heart Fail, 2017, 19(2): 167-176. DOI: 10. 1002/ejhf. 656.

[8] Rubattu S, Sciarretta S, Valenti V, et al. Natriuretic peptides: an update on bioactivity, potential therapeutic use, and implication in cardiovascular diseases[J]. Am J Hypertens, 2008, 21(7): 733-741.DOI: 10. 1038/ajh. 2008. 174.

[9] Liu Y, Studzinski C, Beckett T, et al. Circulating neprilysin clears brain amyloid[J]. Mol Cell Neurosci, 2010, 45(2): 101-107. DOI: 10.1016/j. mcn. 2010. 05. 014.

[10] Erdös EG, Skidgel RA. Neutral endopeptidase 24. 11 (enkephalinase)and related regulators of peptide hormones[J]. FASEB J, 1989, 3(2):145-151.

[11] Sybertz EJ, Chiu PJ, Vemulapalli S, et al. SCH 39370, a neutral metalloendopeptidase inhibitor, potentiates biological responses to atrial natriuretic factor and lowers blood pressure in desoxycorticosterone acetate-sodium hypertensive rats[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1989, 250(2): 624-631.

[12] Martin FL, Stevens TL, Cataliotti A, et al. Natriuretic and antialdosterone actions of chronic oral NEP inhibition during progressive congestive heart failure[J]. Kidney Int, 2005, 67(5): 1723-1730. DOI: 10. 1111/j. 1523-1755. 2005. 00269. x.

[13] Ferro CJ, Spratt JC, Haynes WG, et al. Inhibition of neutral endopeptidase causes vasoconstriction of human resistance vessels in vivo[J]. Circulation, 1998, 97(23): 2323-2330.

[14] Cleland JG, Swedberg K. Lack of efficacy of neutral endopeptidase inhibitor ecadotril in heart failure. The international ecadotril multicentre dose-ranging study investigators[J]. Lancet, 1998, 351(9116):1657-1658.

[15] Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart DJ, et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial[J].Lancet, 2000, 356 (9230): 615-620.

[16] Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events(OVERTURE) [J]. Circulation, 2002, 106 (8): 920-926.

[17] Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet,2012, 380(9851): 1387-1395. DOI: 10. 1016/S0140-6736(12)61227-6.

[18] Jhund PS, Claggett BL, Voors AA, et al. Elevation in high-sensitivity troponin T in heart failure and preserved ejection fraction and influence of treatment with the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696[J]. Circ Heart Fail, 2014, 7(6): 953-959. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE. 114. 001427.

[19] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med, 2014, 371(11): 993-1004. DOI: 10. 1056/NEJMoa1409077.

[20] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. Circulation, 2016, 134 (13): e282-293.DOI: 10. 1161/CIR. 0000000000000435.

[21] Kang G, Banerjee D. Neprilysin inhibitors in cardiovascular disease[J].Curr Cardiol Rep, 2017, 19 (2): 16. DOI: 10. 1007/s11886-017-0827-0.

[22] Williams B, Cockcroft JR, Kario K, et al. Effects of sacubitril/valsartan versus olmesartan on central hemodynamics in the elderly with systolic hypertension: The PARAMETER Study[J]. Hypertension, 2017, 69 (3):411-420. DOI: 10. 1161/hypertensionaha. 116. 08556.

[23] Fala L. Entresto (sacubitril/valsartan): first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor FDA approved for patients with heart failure[J]. Am Health Drug Benefits, 2015, 8(6): 330-334.

[24] Braunwald E. The path to an angiotensin receptor antagonistneprilysin inhibitor in the treatment of heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(10): 1029-1041. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2015. 01.033.

[25] Lippi G, Sanchis-Gomar F. Monitoring B-type natriuretic peptide in patients undergoing therapy with neprilysin inhibitors. An emerging challenge?[J]. Int J Cardiol, 2016, 219: 111-114. DOI: 10.1016/j.ijcard. 2016. 06. 019.