75例原发中枢神经系统淋巴瘤临床分析*

段玲玲 王小利 张明智 吴晶晶

原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）为原发于中枢神经系统，包括脑、脊髓、眼、脑脊膜等，而无其他部位受累的一类较罕见的淋巴瘤，约占所有颅内肿瘤的2%～4%，占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的4%～6%，发病率呈逐年上升趋势［1-2］，多为弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），免疫功能正常和缺陷的患者均可出现［3-4］。PCNSL的临床特点不典型，治疗效果不佳。本研究对2011年11月至2015年11月郑州大学第一附属医院收治的75例免疫功能正常的PCNSL患者临床特征、治疗方案及预后相关因素进行回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2011年11月至2015年11月郑州大学第一附属医院收治的75例免疫功能正常的PCNSL患者资料。其中男性40例，女性35例，男女比为1.1∶1，中位年龄为55（9～79）岁。所有患者均具有病理形态学和免疫组织化学特征；无恶性肿瘤、自身免疫性疾病或器官移植病史；均有影像学检查，包括PETCT、增强MRI和（或）CT，体检及相关辅助检查无中枢神经系统以外受累的证据；均依据2008年世界卫生组织（WHO）血液和淋巴组织肿瘤分类标准诊断。

1.2 方法

1.2.1 随访方法 通过查阅门诊、住院病历及电话进行随访，随访日期截至2017年7月。75例患者中死亡37例，其中34例死于肿瘤进展或复发，1例死于肺部感染，2例死于术后并发症，生存32例，6例失访。中位随访时间为18.9（1.0～70.1）个月，主要观察患者生存时间。

1.2.2 判定标准 总生存期（overall survival，OS）定义为确诊至患者死亡（完全数据）或末次随访的时间（截止数据）；无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为确诊至患者疾病复发、进展、死亡或末次随访的时间。疗效判定参考国际PCNSL合作组治疗反应评价共识标准［5］，不良反应依照美国国立癌症研究所（NCI）CTCAE 3.0不良反应判定标准分为0～4 级［6］。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0及GraphPad Prism 6.0软件进行统计学分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素生存曲线统计比较采用Log-rank检验，多因素预后分析采用Cox比例风险回归模型。不良反应发生率比较采用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

75例患者中＞60岁患者27例（36%）。ECOG评分＞1分患者为55例（73%），血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高的患者为33例（44%）。头颅MRI示单一病灶患者18例（24%），多累及额叶、顶叶、枕叶和颞叶，其中1例病灶位于脊髓，1例位于眼，另外57例（76%）累及脑深部结构，基底核、胼胝体、脑室周围、脑干和（或）小脑。49例接受腰椎穿刺患者中，28例（57%）行脑脊液生化检查发现蛋白升高，2例患者脑脊液流式细胞学发现异形肿瘤细胞。

2.2 临床表现

75例PCNSL患者中，40例（53%）首发症状表现为颅内压增高（头痛、恶心、呕吐）；局灶性神经系统损害体征包括肢体无力、行走不稳12例（16%），视力下降、复视10例（13%），癫痫伴流涎7例（9%），大小便失禁3例（4%），其他伴随症状还包括不完全失语、眼睑下垂、意识障碍及偏瘫等；神经精神症状如失眠、情绪低落、记忆力下降为3例（4%）。

2.3 影像学表现

所有患者均接受头颅MRI平扫+强化检查，影像学多无特异表现，T1相呈略低信号或等信号，T2相呈等信号或高信号，坏死灶少见，DWI序列常表现为高信号。多数病例显像强化后均显示均匀或结节状强化。病灶形态不规则，周围水肿明显或不明显，少数可致中线移位或脑室受压。

2.4 病理特征

75例患者中，67例行手术病灶全切或部分切除术，其余8例行立体定向脑肿瘤穿刺活检术。75例经病理形态学及免疫组织化学均确诊为DLBCL，依据Hans分型，18例（24%）为生发中心来源，57例（76%）为非生发中心来源。

2.5 治疗及预后

69例可随访患者中，术后行放化疗联合治疗25例（活检1例），术后单纯化疗28例（活检3例），术后单纯放疗9例（活检1例），单纯手术病灶全切治疗7例。化疗方案主要为大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的方案（3.0～3.5 g/m2）或替尼泊苷（VM-26）为基础的方案（60 mg/m2，连续3 d），其他还包括亚硝脲类（CENU）、伊达比星（IDA）等药物。53例接受化疗的患者中，中位化疗时间为6（1～12）个周期。达完全缓解（complete response，CR）的患者行巩固性全颅脑照射（whole brain radiation therapy，WBRT）30 Gy，未达CR的患者加局部增强照射剂量至40～55 Gy。部分患者行脑脊液检查同时接受甲氨蝶呤、阿糖胞苷及地塞米松鞘内注射。69例可随访患者中，CR患者22例，部分缓解（partial response，PR）33例，在治疗期间出现疾病进展（progressive disease，PD）9例，无法判定疗效5例。69例患者中位总生存期（median overall survival，mOS）为22.7（95%CI：5.1～40.2）个月，1年PFS率为45.8%，2年OS率为49.7%。术后放化疗联合组、术后化疗组、术后放疗组及单纯手术治疗组中位无进展生存期（median overall progression-free survival，mPFS）分别为23.6（95%CI：16.0～31.3）、6.4（1.0～11.8）、9.8（4.7～14.9）和5.0（4.9～5.2）个月；mOS分别为45.7（95%CI：44.2～47.2）、11.0（7.1～15.0）、16.1（15.3～17.0）和6.9（1.9～12.0）个月。差异均具有统计学意义（PFS：P=0.000 7；OS：P＜0.000 1，图1）。

图1 69例可随访患者生存分析

2.6 不良反应

不良反应主要表现为粒细胞减少，其中3～4级粒细胞减少24例，重度血红蛋白减少9例、血小板减少13例。因粒细胞缺乏合并重症肺部感染3例，合并疱疹病毒感染1例。3～4级肝功能损伤3例，3～4级消化道反应3例，其中严重恶心、呕吐2例，严重腹泻1例，迟发神经毒性2例，均发生于联合治疗组60岁以上患者。联合治疗组不良反应发生率较高，但差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 各治疗组之间3～4级不良反应发生率

2.7 预后因素分析

对69例可随访患者以年龄（＞60岁，≤60岁）、LDH（≥245 U/L，＜245 U/L）、是否累及脑深部结构、ECOG评分（≤1分，＞1分）、脑脊液蛋白是否升高、性别及是否生发中心来源等因素进行分组，单因素及多因素分析均表明年龄和ECOG评分是影响预后的独立因素（P＜0.05），而性别、LDH水平、脑脊液蛋白含量、是否累及大脑深部实质及是否生发中心来源与预后无关（P＞0.05，表2）。

表2 69例患者临床特征与生存期的相关性

3 讨论

PCNSL是一种较为罕见的结外淋巴瘤类型，在美国每年新诊断的PCNSL为1 500例［7］。在非免疫缺陷患者中，男性多于女性，年龄范围为53～57岁，其中DLBCL最为常见，约占95%［8］。本研究中75例均确诊为DLBCL，中位年龄为55（9～79）岁，男女比为1.1∶1，与上述报道相一致。国际淋巴结外淋巴瘤研究小组根据年龄、ECOG评分、LDH水平、脑脊液蛋白浓度及是否累及大脑深部，将PCNSL划分为3个不同的风险组，即低危组（0～1分）、中危组（2～3分）和高危组（4～5分），统计学分析显示，该分组具有预后意义［9］。本研究发现，年龄≤60岁、ECOG评分≤1分的患者预后较好，而血清LDH水平、脑脊液蛋白含量及是否累及大脑深部与预后无明显相关性，考虑可能与该研究样本量较小有关。对于PCNSL的治疗，目前尚无共识，一线治疗常采用含有高剂量甲氨蝶呤的方案，但是5年OS率仅为30%～40%［10］。单纯外科手术不能延长患者OS，约为8.5个月［11］，本组7例单纯手术治疗患者mOS仅为6.9个月，与文献报道基本一致。有研究表明，甲氨蝶呤为基础的联合化疗后再联合放疗可显著提高有效率至94%，提高OS至33～60个月［12］。另有研究表明，化疗后加放疗有可能提高治愈率，2年OS率为60%～70%，5年OS率可提高至22%～40%［13］。由此推断，放化疗联合治疗方案更有利于PCNSL患者获益。然而，不同研究结果并非一致。德国PCNSL研究组织开展的一项Ⅲ期临床试验结果显示，联合治疗组在mPFS方面有较为明显的延长（18.3个月vs.11.9个月，P=0.14），而mOS方面（32.4个月vs.37.1个月），差异无统计学意义（P=0.71）。上述结果可能与放化疗联合治疗引起的神经不良反应相关［14］，而挽救性放疗可作为年轻复发/难治性PCNSL患者的一种选择［15］。为提高PCNSL的疗效，近年来国内外开展了广泛的研究。Omuro等［16］研究发现，大剂量甲氨蝶呤联合甲基苄肼、长春新碱和阿糖胞苷治疗PCNSL，客观缓解率（objective response rate，ORR）为82%，mOS为31个月。有研究报道，与单独应用HD-MTX相比，加入利妥昔单抗可显著改善CR率及PFS（36%vs.73%，P=0.015；4.5个月vs.26.7 个月，P=0.003）［17］。而来那度胺单药挽救治疗经HD-MTX为基础化疗治疗失败的PCNSL患者，亦可获得肯定疗效［18］。同时，有研究报道伊布替尼（ibrutinib）单药治疗复发/难治性PCNSL和继发性中枢神经系统淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）的最新数据，该研究共纳入25例患者，中位随访时间为414 d，在接受评估的22例患者中，总反应率为68%（CR为10例，PR为7例）［19］。另外，多项临床试验显示大剂量化疗支持下的自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），能改善PCNSL患者临床预后［20］，有望成为一种新的治疗方案。

综上所述，PCNSL预后较差，其分子生物学机制及预后因素亟待深入研究。同时，亟需大样本前瞻性研究，进一步优化治疗策略，降低治疗相关不良反应，从而最终改善患者预后。

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