P物质在痛觉过敏中作用的研究进展

刘晴晴，刘永哲 综述 高明龙 审校

P物质(substance P，SP)是一种具有双向特性的神经递质：一方面参与痛觉的调控，是一种伤害性传入神经递质；另一方面也参与抗伤害性感受作用，产生镇痛的效果。虽然SP参与了内源性痛觉调制，但是抗伤害性感受作用的机制仍然不清楚。而在痛觉过敏的发生过程中SP到底是起到了促进作用，还是保护作用，或者是一个动态平衡对抗的作用呢？本文从SP的特性、SP与痛觉过敏的发生变化及可能发生的机制等几个方面来论述SP在痛觉过敏的作用。

1 SP的特性

SP是一种神经肽，也被称为速激肽，SP的受体又为速激肽受体，速激肽受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体一族，速激肽受体分为速激肽1(NK-1)、速激肽2(NK-2)和速激肽3(NK-3)，在SP与速激肽受体的结合中，NK-1与SP结合能力最强、发挥作用较强大，因此NK-1受体也称为SP受体。NK-1广泛分布于身体的神经系统中，中枢部位主要分布在纹状体、杏仁核、皮层、下丘脑、中脑及脊髓背角的浅层[1]。在神经元细胞体和无髓鞘纤维中大量的SP主要集中在神经末梢的突触小体中[2]，由于他们分布广的特性，SP和NK-1受体结合参与各种功能，如运动、阿片类药物的强化、焦虑、呼吸、炎性反应和疼痛传递等[3，4]。而在脊髓中的SP仅存在于脊髓背角区域，并且以浅层密集，脊髓浅表背角又是第一个从外周传入神经传递到中枢神经的疼痛突触位点，因此有些研究猜测脊髓背角区域的SP有可能是疼痛信号的开启点。SP酶解产生的一端 N 端片段则可以对痛觉信息进行调节，从而降低对疼痛的敏感度，抑制疼痛，达到镇痛的作用，低剂量的SP从神经中枢或消化道等处给予，可以达到镇痛效果，产生的机制可能与内源性阿片样物质释放增加有关[5]，并且在Parenti等[6]的研究中同样也发现类似的镇痛作用，而SP的另一端C末端氨基酸序列是其活性中心，代表着SP的特异性，传递伤害性刺激，也就是对疼痛信息进行传递，在中枢或者外周受到伤害性刺激的模型中发现伤害性刺激引发了SP的释放，并且通过NK-1在上行运输和下行痛觉调制扮演这重要的角色[7]。Teodoro等[8]研究发现外周SP / NK1系统参与与炎性反应或神经损伤相关的热痛觉过敏。

2 SP与痛觉过敏

引发疼痛的刺激是伤害性刺激，并且只有在强烈的或有害的刺激下产生，而痛觉过敏患者存在自发性疼痛和敏感性改变，最主要的表现是痛阈的下降，这也意味着痛觉过敏来源主要是非伤害性刺激或者零刺激，由此看出两者机制不同[9]；所以我们必须同时发展诊断工具来识别这些机制及机制特异性的药物。虽然痛觉过敏的机制没有明确阐明，但是谷氨酸系统的激活、NMDA受体及遗传等机制已经大量报道。

SP作为伤害信息传入纤维的神经递质，在疼痛发生时表达增加，NK-1受体也随之表达上调，研究发现脊髓浅层背角的SP随着机械诱发疼痛的减轻而下降[10]， 另外Chiba等[11]在紫杉醇诱导的机械性痛觉过敏模型中发现，应用紫杉醇4 mg治疗剂量时脊髓背角浅层的SP表达显著增加，鞘内注射SP会产生的痛觉过敏和疼痛相关的行为，同时也观察到 NK-1受体高度表达[12]，这也意味着SP在脊髓伤害性处理中起着重要的作用。另外，从抑制SP和NK-1受体方面观察，也证明了SP在痛觉过敏中的现象，Khasabov等[13]将选择性NK-1受体激动药注射大鼠体内可以产生剂量依赖性机械和热痛觉过敏，而向已诱发关节炎的大鼠关节内注射 NK-1 受体拮抗药，发现SP表达减少，痛觉过敏也明显减轻[14]，并且在NK-1受体缺陷的小鼠模型中发现痛觉过敏减轻[15]。可见SP及其受体NK-1在痛觉过敏的形成和维持中也起着重要的作用[16,17]。

3 可能的机制

3.1 谷氨酸系统 受到伤害性刺激后，谷氨酸系统被激活后释放谷氨酸，然后与N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA) 受体结合，通过胞内传导进而产生伤害性的行为。在痛觉过敏模型中，大量研究已经证明谷氨酸系统的激活以及星形胶质细胞的活化可以调控痛觉过敏[18]，已有研究证明SP可以活化星形胶质细胞[19]，另外研究表明在中枢端释放的 P 物质能直接或间接通过促进谷氨酸等的释放参与痛觉传递[20]，这也说明SP可以通过参与谷氨酸系统的激活等来增加痛觉信息的传递，进而对痛觉过敏进行调控。

3.2 细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化 Woolf等[21]研究发现，在痛觉过敏发生中参与的炎性介质，如前列腺素E2(PGE2)、缓激肽(BK)和神经生长因子(NGF)，激活外周末端的细胞内激酶使其磷酸化。ERK是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族的一员，是一种传递丝裂原信号的信号转导蛋白，属于丝裂原活化蛋白激酶家族重要成员，通过磷酸化激活该条信号通路从而参与调节细胞的增殖、分化、疼痛信号的转导等多种生物反应，并通过抑制 ERK磷酸化减轻疼痛[22]。Nakamura等[23]研究证明，外周伤害性刺激引起SP激活ERK，使其磷酸化成P-ERK，SP-NK1R-ERK系统可以缩短疼痛持续时间。除此之外，有学者发现在脊髓后角的磷酸化ERK也可以耦合谷氨酸系统，通过NMDA调控痛觉过敏[24,25]，因此，使用氯胺酮(NMDA受体拮抗药)用于麻醉降低痛觉过敏，可能跟ERK的磷酸化发生了一些抑制作用有关。

3.3 NO途径 一氧化氮(nitric oxide, NO)由L-精氨酸的一氧化氮合成酶(NOS)合成，是一种信号分子，在中枢和外周神经内传递细胞间及细胞内信号,主要功能是环鸟苷酸(cGMP)的产生和蛋白激酶G(PKG)的激活，在神经病理性疼痛及痛觉过敏的发生和持续过程中发挥重大作用。而且研究发现NO参与大鼠背根神经节持续机械刺激性痛觉过敏的瞬时受体电位香草素4-一氧化氮(TRPV4-NO)分子机制信号通路[26]。在鞘内注射吗啡的主要代谢物之一吗啡-3-葡糖苷酸(M3G)间接激活NK-1受体，进而导致脊髓背侧 NO释放[27]，NO-cGMP-PKG途径在伤害感受行为中起重要作用，而且SP加入星形胶质细胞培养后，诱发了星形胶质细胞活化并且增加了NO的表达[28]，可见SP的释放加上NK-1受体的激活或许间接促进了NO的释放，从而通过NO对痛觉的调制加大SP对痛觉过敏的诱导产生。

3.4 C-fos 在一定程度上，fos阳性神经元的数量与所受刺激强度成正比，c-fos的表达可视作为神经元接受伤害性刺激激活的标志。最近的研究表明，UVB照射诱导大鼠和人类在UVB暴露后24 h达到高峰的原发性和继发性痛觉过敏，在诱导24、48 h后发现背角和中央管周围区域的c-fos免疫反应[29]。另外将NK-1受体激动剂给予到延髓腹内侧髓质处产生剂量依赖性机械和热痛觉过敏，并发现脊髓背角区域中c-fos表达增加[13],鞘内注射吗啡或携带睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)小干扰RNA(HSV-siCNTF)可显着降低伴有星形胶质细胞肥大的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，SP阳性神经纤维数量明显减少，而且与c-fos表达降低一致[30]。从中我们发现痛觉过敏中SP表达增加，或许会通过c-fos的表达增加来加强SP对痛觉信息的传递。

综上所述，SP主要是通过增加痛觉信息的传递及促进敏化来调控痛觉过敏，虽然痛觉过敏的发生发展中涉及多个通路，SP也不是发挥调控作用的主要线路，但是通过SP我们认识到痛觉过敏的产生和痛觉信息的传递有着密切联系，未来NK-1受体抑制药或许可以成为治疗痛觉过敏的一个新方向和新选择。当然我们也深信随着时间的发展痛觉过敏的机制会更加明确，治疗措施也会逐渐优越化，提高痛觉过敏患者的生活质量措施既能深入靶点又可以达到个性化治疗。