细辛脑注射剂不良反应的文献分析与防治研究

吕娟丽，刘 旭，仲 华，刘振华

细辛脑注射剂的有效成分α-细辛脑，为天南星科植物石菖蒲的提取物，具有消炎、平喘、祛痰、止咳、镇静等作用，在临床上广泛应用于急慢性支气管炎、肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咳痰、喘息的患者。近年来，由于细辛脑注射剂的不良反应(adverse reactions,ADR)特别是在儿童患者中的严重ADR报道逐渐增多，SFDA在2011年6月发布关于警惕细辛脑注射剂的严重过敏反应的安全警示[1]，建议临床在应用该药时要详细询问患者的过敏史，过敏体质者慎用，6岁以下儿童慎用。细辛脑注射剂引起的严重ADR已经引起了临床专家的高度关注，相关分析研究并不少见[2，3]。本研究从ADR发生的临床特点、影响因素入手，对85例细辛脑注射剂的ADR及其中的重型ADR进行了调查分析，探讨其重型ADR的发生规律和临床表现，并提出了相应的防治建议，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 检索2005-01 至 2017-12《中国知网数据库 CNKI》 以及 《万方医学数据库》，以“细辛脑”and “ADR”or“过敏反应”or “过敏性休克”or“护理”为检索词进行检索。 共检索出ADR文献94篇，通过查阅原始文献，选取原始临床个案报道，剔除重复报道及二次文献，最后纳入文献61篇，共计85例，均符合国家食品药品监督管理局药品评价中心的ADR因果判断标准，判定为肯定、很可能、可能的病例。本研究中的重型ADR病例为危及生命的严重ADR包括过敏性休克、喉头水肿和重型哮喘。

1.2 方法 设计Excel表格，从85例ADR病例报告提取患者性别、年龄、过敏史、原患疾病、用药情况、ADR的出现时间、临床表现、持续时间、转归等信息，录入Excel表格。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料采用%表示，应用χ2检验。

2 结 果

2.1 一般情况

2.1.1 年龄与性别分布情况 85例ADR病例中，男49例，女36例，年龄10个月～73岁，小于6岁的患者重型ADR构成比68.29%(表1)。

表1 ADR患者年龄与性别分布 (n;%)

2.1.2 原患疾病 85例细辛脑注射剂ADR报告中，原患疾病主要为呼吸系统疾病，其中包括上呼吸道感染24例(28.24%)，支气管炎22例(25.88%)，支气管肺炎14例(16.47%)，肺炎7例(8.24%)，支气管哮喘5例(5.88%)，喘息性支气管炎5例(5.88%)，肺癌2例(2.35%)，其他6例(7.05%)。

2.1.3 患者用药史与过敏史 ADR发生在首次使用细辛脑注射剂57例，重型ADR病例31例(54.39%)，非首次使用细辛脑注射剂14例，发生重型ADR 5例(35.71%)，14例未描述用药史。85例病例报告中仅有41例病例记录了患者的过敏史，其中阴性过敏史37例，阳性过敏史8例(其中本药轻度过敏1例，其他药物过敏史2例，虾过敏史1例，多元性过敏体质4例。进一步分析比较，过敏史为阳性的患者中，发展为重型ADR的比率为62.5%(5/8)， 对其他药物过敏的患者中，重型病例的比率为100%(2/2)，多元性过敏体质重型ADR 比率75%(3/4)，对本药轻度过敏和虾过敏史患者无重型ADR(0/2),阴性过敏史患者中重型ADR比率51.35%(19/37)， 该结果很可能与样本纳入量小，研究范围不够大有关。但也提示了过敏体质和有药物过敏史的患者重型ADR的比率高。

2.2 药品因素

2.2.1 药品来源 由于中药注射剂的成分复杂，并且所添加的助溶剂等辅料也是影响ADR发生的因素。目前临床有细辛脑注射剂粉针和水针两种产品，85例所用的细辛脑的注射剂，标明生产厂家的有 49例，不同厂家的助溶剂不完全相同，但基本上均含有吐温80 (表2)。

表2 细辛脑注射剂的生产厂家和添加助溶剂

2.2.2 用法用量 85例给药方式均为静脉滴注，6例(27.27%)以最大剂量24 mg给药， 6岁以下患者剂量超过0.5 mg/kg者 28例，占该年龄段的51.85%。稀释溶媒为5%葡萄糖注射液54例(63.53%)；10%葡萄糖注射液20例(23.52%)；生理氯化钠注射液1例，葡萄糖氯化钠注射液2例；小儿电解质1例。稀释溶媒符合说明书要求的74例(87.05%)，其中34例(45.95%)发生重型ADR；4例选择非说明书要求的溶媒，发生重型ADR 3例(75.00%)；7例未描述溶媒选择情况。

2.2.3 联合用药情况 有51例病例报告对联合用药作了描述，其中9例无联合用药，重型ADR 3例，构成比33.33%；42例联合使用了抗感染药物，其中联合大环内酯类4例，发生重型ADR 3例；联合使用青霉素类2例，1例重型ADR；联合头孢类抗菌药35例次,重型ADR构成比 42.85%(15/35)；有4例患者将头孢菌素与细辛脑注射剂同瓶滴注，3例发生重型ADR，其中2例死亡。细辛脑药品说明书要求单独滴注，可见与其他药物混合滴注，增加了严重ADR的风险。

2.3 ADR临床特点

2.3.1 出现的时间 ADR出现时间最长的是输液后第7天，最短的是输注开始后20 s，重型ADR的发生时间均短于30 min,且80.48%的重型ADR发生时间短于 5 min，提示重型ADR相比全部ADR发生更为迅速。这与细辛脑注射剂的ADR主要以变态反应为主有关(表3)。

2.3.2 临床表现 细辛脑注射剂ADR类型以过敏反应为主，临床表现主要为胸闷、呼吸困难、发绀、烦躁不安、大汗等，重型的ADR 主要表现为休克或喉头水肿。ADR的累及系统见表4。

2.3.3 转归 2例经治疗无效死亡，1例治疗13 d后失视，其余82例均经治疗后症状好转。ADR好转时间多数为0.5～2 h，其中52例好转时间>30 min，59例 在2 h内症状好转。3例超过1 d后好转，另外14例未描述好转时间。

表3 ADR出现的时间分布

表4 85例细辛脑注射液所致ADR累及系统-器官及主要临床表现

3 讨 论

3.1 细辛脑注射剂ADR的影响因素 (1)患者因素：本次研究的细辛脑注射剂ADR中，小于6岁的患者发生重型ADR的构成比68.29%，细辛脑注射剂ADR在儿童中发生率比较高，这可能与儿童的生理特点有关，儿童的肝肾功能尚在发育，肾脏排泄和肝脏的解毒功能较低，药物在体内的代谢排泄减慢，同时也提示了细辛脑注射剂在儿童中的使用率比较高。尽管SFDA在2011年6月10日发布了关于警惕细辛脑注射液的严重过敏反应的通报，本次调查中2012年以后报道的病例23例，其中小于6岁的儿童病例14例，占60.86%，可见警示发出后儿童中ADR发生的报道率并未明显下降，重型ADR构成比在0～3岁的儿童中比较高，可能是由于幼儿的身体抵抗ADR的能力弱，ADR造成的伤害更严重，提示临床在合理用药监管中要加强警示，在儿童患者中谨慎使用细辛脑注射剂。(2)药物与用药因素：由于细辛脑难溶于水，注射剂型均添加了助溶剂，如吐温- 80、丙二醇、乙醇、苯甲醇等，而这些助溶剂的批次、质量不同，均会影响细辛脑注射剂ADR的发生,这也解释了临床用药某些批次细辛脑注射剂ADR较多，而更换厂家或者批号后ADR发生情况有所改善的情况发生[2]。不同厂家添加的助溶剂也不相同，但多数含有吐温80，部分厂家采用乙醇作为助溶剂，这些助溶剂的生产厂家、批号均是影响细辛脑注射剂ADR发生的因素。

根据细辛脑注射剂的说明书要求的用法用量，静滴：成人16～24 mg/次，儿童每次按0.5 mg/kg计算，用5%或10%的葡萄糖注射液稀释成0.01%～0.02%溶液后缓慢静脉滴注。由于细辛脑注射剂的ADR多数为1型变态反应，与用药剂量无关，但患者的恶心、呕吐和呼吸系统的损害存在剂量相关性。尽管病例数量有限，但溶媒选择不符合说明书要求的病例发生重型ADR 的比例更高，说明电解质的存在可能会影响细辛脑注射剂稀释后的稳定性，增加了ADR发生的机会，建议临床尽量选择说明书要求的溶媒。本研究中3例配置浓度超过说明书要求的0.02%，其中1例发生了重型ADR。稀释浓度高，输注速度快是引起ADR发生的一个因素[3]。临床实践表明，按照说明书要求的稀释溶媒、配置浓度，缓慢输注的确可以减少细辛脑注射剂的ADR的发生[4]。

3.2 细辛脑ADR发生的机制

3.2.1 过敏反应机制 关于细辛脑注射剂引发过敏反应的机制文献[5，6]均有阐述，可归纳为两方面的因素：(1)成分复杂，细辛脑注射剂为中药提取物注射剂，为非单一成分的挥发油，内含有 α、β、γ 细辛脑及其他多种成分；由于水溶性差，细辛脑注射剂中含有的助溶剂较多，如吐温80、丙二醇、乙醇、苯甲醇等。杂质和助溶剂都是导致过敏反应的可能物质，研究表明，吐温80可以引起非免疫反应的类过敏反应。临床表现为低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速，可被抗组胺药和甾体激素缓解[7]。因此，细辛脑注射剂发生过敏反应的物质主要与其复杂的成分和制备中添加的辅助成分有关。(2)稳定性问题，在配制、灭菌及放置过程中，α-细辛脑会转化产生 β-细辛脑，而β-细辛脑(含量小于0.5%)就可能引起患者发生过敏反应[2]。因此，细辛脑注射剂中多种成分(助溶剂、降解产物及其他杂质)进入机体后与体内的大分子蛋白、多糖或氨基酸结合，吸附在组织细胞表面，形成抗原促使机体发生过敏反应[8]。

3.2.2 双硫仑反应机制 由于细辛脑难溶于水，部分厂家在辅料里添加了乙醇为助溶剂，乙醇本身可以与多种药物发生相互作用。头孢类药物可影响乙醇代谢，使血中的乙醛浓度升高，发生双硫伦反应。临床表现为面部潮红、头痛、头晕、出汗、心悸、胸闷气短、心率增快甚至出现呼吸困难、血压下降等严重反应，需要及时给予对症治疗。本次调查结果表明，联合使用的药物中，头孢菌素的占比为59.62%，根据患者的病例资料，大部分患者是先输一组头孢菌素类药物，第二组输注细辛脑注射剂，所发生的ADR不能排除合并双硫伦反应。文献[9,10]报道了头孢曲松或头孢哌酮与细辛脑注射剂合用发生双硫仑反应的病例，这与细辛脑注射液中的乙醇有关。本次统计的2例死亡的患者均联合使用了头孢哌酮，1例将头孢哌酮与细辛脑注射剂同瓶滴注[11]，另1例先输1组头孢哌酮，续输细辛脑注射剂[12]，因此患者发生的ADR，可能为双硫伦反应与过敏反应相叠加，加重了ADR的严重性。

3.3 ADR的特点及临床表现 细辛脑注射剂的ADR主要累及循环系统、呼吸系统、皮肤黏膜和神经系统,重型ADR包括了过敏性休克、喉头水肿和严重哮喘，临床表现主要为胸闷、发绀、烦躁不安、呼吸困难、血压下降，甚至休克、晕厥， ADR的发生时间以速发型过敏反应为临床特点，经过抗过敏对症治疗后，59.75%的患者在30 min内出现好转，表明细辛脑注射剂ADR发生迅速，如及时给予对症治疗临床预后较好。因此，提示临床医师在使用细辛脑注射剂时,无论患者有无细辛脑的用药史，在开始输注的15 min内都要重视ADR监测。

3.4 临床防治建议

3.4.1 用于儿童要谨慎 本次调查的数据表明：细辛脑注射剂ADR发生在儿童中占比较高，尤其是小于6岁的儿童。建议临床针对6岁以下儿童患者谨慎使用细辛脑注射剂，特别是3岁以下的幼儿更要禁止使用。在用药前，应详细询问患者药物及食物过敏史，对过敏体质的患者或哮喘病史的患者应慎重使用，以防发生重型的过敏反应。

3.4.2 用法用量合理规范 本次调查的所有ADR病例均为静脉滴注，细辛脑注射剂在快速滴注时ADR增加，可见静推用药的风险更大，建议临床尽量不要采用静推或壶入的方式给药。细辛脑注射剂药品说明书中有静推给药的用法，建议厂家进行相应的警示和修改。静滴给药的溶媒和稀释浓度要尽量遵循说明书的要求，选择5%或10%葡萄糖注射液，稀释浓度为0.01%～0.02%缓慢滴注，特别是开始输注的15 min内，滴速要小于20滴/min，同时要严密监测患者，如果发生ADR要立即停药采取相应的对症治疗或抢救措施。

3.4.3 警惕双硫仑反应 细辛脑注射剂不能与其他药物同瓶滴注，临床医师要明确所用细辛脑注射剂的辅料添加，如果含有乙醇，在临床用药中要避免发生双硫仑反应，避免合用头孢菌素、甲硝唑等药物，如必须联合使用头孢菌素类药物时，至少要间隔6 h以上。在本次调查的病例中，1例47岁的男性患者，在输完一组头孢曲松后，续滴细辛脑注射液(湖南五洲通生产)出现面红耳赤和面部灼热感的醉酒样反应，无心悸、呼吸困难，停药1 h后症状消失[13]。该患者的ADR表现为典型的双硫仑反应。因此建议厂家在药品说明书中将所用辅料详细标示，对于含有乙醇的制剂，应该在说明书里添加与头孢类药物产生双硫仑反应警示。

3.4.4 加强提取制备工艺 由于细辛脑具有粘痰溶解和松弛支气管平滑肌的作用，临床有雾化吸入的给药方式，属于超说明书用法。由于注射剂雾化不仅成本高，而且其中辅料吸入时会损伤刺激呼吸道黏膜，建议制药企业和科研机构研制生产细辛脑雾化吸入的剂型，保障临床用药安全。同时要加强细辛脑注射剂的基础研究工作，优化细辛脑的制备工艺，尽可能提高纯净度和稳定性，减少其在配制、灭菌及放置过程中的降解。细辛脑注射剂的发生变态反应可能与吐温80有关[14]，文献[15]研究发现,吐温80诱导变态反应发生机制可能通过提高细胞膜流动性加速了囊泡循环,促进了细胞脱颗粒,增加了过敏介质释放引起类过敏反应症状。因此在注射剂的配方中采用更安全的增溶剂，尽可能减少吐温-80的用量，从源头上改进和提高细辛脑注射液的技术标准，是减少细辛脑注射液发生ADR的有效措施。