改进非劣分类遗传算法对盐酸雷尼替丁脉冲片多目标区间优化策略及效果评价

武 鹏 赵 磊,2 张 洁 范 瑾 李文瀚 潘金花 仇丽霞△

盐酸雷尼替丁能够抑制基础胃酸分泌及刺激后的胃酸分泌，还可抑制胃蛋白酶的分泌。睡前服用，经过一段时间的释药时滞，可在午夜发生酸突破现象时脉冲释放，有效抑制夜间酸突破[1]，避免病人夜间服药，从而提高病人的依从性。这种能够按照疾病的节律变化定时、定量给药的制剂称为脉冲释药制剂[2]。释药时滞指药物服用后到药物开始释放后累积释药量小于10%的时间，这段时间也称为时滞期，药物在时滞期内不释放或少量释放，《药典标准》要求：释药时滞达到某一指定范围、指定时间累积释放度达到最大。那么，释药时滞和累积释放度如何才能满足《药典标准》的要求呢？这涉及到统计分析的多目标区间优化[3-4]问题。目前，我国对脉冲释药制剂的研究尚处于实验阶段，在处方优化分析方法上也不成熟，主要采用响应面分析方法构建空间响应面，并绘制重叠等高线图寻优，给出一个解方案。该法在选取优化方案时，既存在主观性，又违背了多目标Pareto非劣解集的原则，同时也没有考虑区间优化目标的特点，甚至出现释药时滞达不到目标要求。2002年Deb等提出改进非劣分类遗传算法(non-do min ated sorting genetic algorithm-II,NSGA-II)进行多目标优化[5]，能给出多目标Pareto非劣解集[4,6-9]，但并不能直接对区间目标进行优化。本文通过改变优化策略，将区间均值代替区间目标，将区间优化转换为确定值优化，再利用NSGA-II搜索解的随机性特点，在其区间均值附近给出多目标的Pareto非劣解集，达到多目标区间优化的目的，为脉冲释药制剂处方的多目标区间优化提供一个更为合理、科学的统计学方法。

资料与方法

1.资料

盐酸雷尼替丁脉冲片脉冲释药主要是通过外部的包衣控制的，影响该药包衣的主要因素有：乙基纤维素在包衣中所占的比重(X1)和包衣增重水平(X2)，考察脉冲片的释药时滞(Y1)和时滞后的累积释放度(Y2)，要求释药时滞(Y1)达到210分钟～270分钟，时滞后2小时的累积释放度(Y2)尽可能大。该例中，两个需要优化的目标函数一个为区间范围，另一个为最大值。采用两因素三水平的析因设计见表1，析因设计试验结果见表2。

表1 析因设计表

表2 析因设计试验结果

从表2中可以看出，按照试验设计选择的试验点进行试验，并没有出现使两个目标同时达到规定要求的方案，因此对其进行处方优化选择满足要求的解方案。

2.方法

(1)模型建立方法

以释药时滞(Y1)和时滞后的累积释放度(Y2)为应变量，包衣中乙基纤维素占比重(X1)和包衣增重水平(X2)为自变量，建立二次多项式模型，表达式如下：

(2)区间优化目标的转换及目标函数

(3)模型建立与优化统计

软件模型建立使用SAS 9.2。采用课题组创建的MATLAB外挂工具箱——SGALABbeta5008完成NSGA-Ⅱ算法。

SGALABbeta5008外挂工具箱参数设置为：最大进化代数为100代，初始种群数30个，单点交叉概率为0.8，变异概率为0.05，随机搜索30次。

结 果

建立包衣中乙基纤维素所占比重(X1)和包衣增重水平(X2)为自变量与释药时滞(Y1)和时滞后的累积释放度(Y2)间的关系。经多因素筛选，所得到二次多项式模型如下(采用后退法建立模型α=0.10)：

1.NSGA-Ⅱ对盐酸雷尼替丁脉冲片处方优化

由于所优化的目标函数是某个区间范围，而现有的NSGA-Ⅱ优化程序只能优化最大值问题，因此需要对目标函数进行转换，选择约束范围的中间点作为最大值点进行优化，目标函数的转换如下：

Q1=-[(-322.389+6.078X1+6.500X2)-240]2

使用MATLAB遗传算法SGALABbeta5008外挂工具箱，对转换后的两个目标函数进行优化，随机搜索30次寻找Pareto最优解集。

图1 最大适应度进化图

图2 平均适应度进化图

由最大适应度和平均适应度进化图1和图2可知，多目标遗传算法NSGA-Ⅱ在进化5代左右后，搜索趋于稳定；说明NSGA-Ⅱ具有动态性和良好的收敛性。NSGA-Ⅱ随机搜索的30个Pareto非劣解见表3。

表3 盐酸雷尼替丁Pareto非劣解集

从表3中可以看出，30号方案中当包衣中乙基纤维素所占比重达到80.07%且包衣增重水平达到7.29%的时候，盐酸雷尼替丁脉冲片的释药时滞达到211.62分钟，且时滞后的累积释放度可达到91.11%。经过NSGA-II优化随机搜索的30个Pareto最优解中，有23个解方案的释药时滞达到了210～270分钟且时滞后的累计释放度大于80%。

2.优化效果比较

原文方案中，当乙基纤维素在包衣中所占比例为78.75%，包衣增重水平为7%时，所得释药时滞为203.51分钟，累积释放度为95.57%，但其释药时滞不在规定的210～270分钟范围内，未达到目标要求。从临床药用角度看，盐酸雷尼替丁脉冲片主要是抑制夜间酸突破，睡前服用后的释药时滞控制非常重要，如果释药时滞低于目标下限，有效成分就会提前脉冲释放，而不能在午夜酸突破时达到最理想的释放状态，雷尼替丁的临床效果不能最大化。本文2、30号两个非劣解方案中：2号方案在乙基纤维素包衣占比例80.76%，包衣增重水平为6.83%时，所得释药时滞为212.86分钟，累积释放度为90.58%。30号方案则是当乙基纤维素在包衣中所占比例为80.07%，包衣增重水平为7.29%时，得释药时滞为211.62分钟，累积释放度为91.11%。两个方案的释药时滞均达到规定的标准，且累积释放度均达到90%以上。

表4 选取方案与原文结果的比较

原文献使用响应面分析法获得最优处方，通过构建的空间响应面和重叠等高线图观察分析寻找最优处方，得到的优化方案不仅没有达到规定的时滞范围，而且选取一解作为最优方案违背了多目标优化的原则。而利用NSGA-II优化转变后的目标函数所得到的结果与原文结果相比更为合理，且得到的一系列Pareto非劣解大部分都分布在规定的区间范围内。因此，使用NSGA-II对转换后的目标函数进行处方优化效果更加令人满意。

讨 论

本文由于条件所限仅进行了探索性研究而未能进行回代验证，因此还需进一步进行实例验证；且现有的MATLAB遗传算法工具箱无法直接解决多目标区间优化问题，需要编写直接解决该问题的优化程序，对MATLAB工具箱进行完善。

结 论

本研究通过新的优化方法对转换后的目标函数进行优化，研究区间均值代替区间目标后，再利用NSGA-II对转换后的目标函数进行优化，在处理脉冲释药制剂多目标区间优化问题时，得到的结果较为满意。同时也克服了当前脉冲释药制剂处方优化方法只能得到唯一解的弊端，为研究者提供一个可供选择的Pareto非劣解集。因此，优化策略的转变结合NSGA-II可作为脉冲释药制剂处方优化的一种更为合理和科学的方法。

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