叶酸代谢基因与不良妊娠结局的相关性研究进展▲

覃柳燕 庞丽红

(广西医科大学第一附属医院产前诊断与遗传病诊断科，南宁市 530021)

据统计，妊娠妇女中具有不良孕产风险者占10%～15%[1]。不良妊娠结局包括自然流产、胚胎停育、胎儿异常等。我国是出生缺陷大国，发生率在5.6%左右，每年新增出生缺陷患儿约90万例[2]。近年来，母体遗传因素与不良妊娠结局的关系成为研究的热点，与叶酸代谢密切相关的5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性先后被证实与新生儿神经管缺陷、先天性心脏病、唇腭裂、自然流产等不良妊娠结局有关。现就叶酸代谢相关酶MTHFR C677T基因多态性与不良妊娠结局相关性研究作一综述。

1 MTHFR基因多态性及生化特点

自1994年Goyette将MTHFR基因定位于染色体1p36.3以来，对该基因的研究引起了国内外学者的广泛关注。1995年，Frosst最早发现MTHFR基因的第677位核苷酸位置，其碱基可发生C(胞嘧啶)向T(胸腺嘧啶)的突变，该基因突变导致其编码的蛋白质分子第223位氨基酸残基丙氨酸被缬氨酸替代。迄今为止，已发现MTHFR基因有多种突变类型，其中C677T的突变最常见，具有明显病理意义，该突变使MTHFR基因具有多态性，存在三种基因型：CC型(野生型)、CT型(杂合突变型)、TT型(纯合突变型)。MTHFR C677T的突变，直接导致MTHFR活性下降。相对于正常的 CC 基因型，杂合子CT基因型的MTHFR活性为正常酶活性的65%，纯合子TT 基因型的 MTHFR活性为正常酶活性的30%[3]。MTHFR是人体内叶酸—甲硫氨酸代谢过程中的关键酶，其主要功能为将5，10-亚甲基四氢叶酸催化还原为5-甲基四氢叶酸，后者作为甲基供体为体内DNA、RNA及蛋白质等物质的合成提供甲基。MTHFR活性降低使5-甲基四氢叶酸生成减少，导致体内DNA甲基化不足及同型半胱氨酸(Hcy)向甲硫氨酸转化发生障碍，从而造成Hcy在体内的堆积。

2 MTHFR C677T基因多态性与不良妊娠结局的相关性

MTHFR是5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸的关键酶，有学者研究报道，该酶基因多态性可能参与流产、死胎、胎儿生长受限、胎儿畸形等不良妊娠结局的过程[4]。

2.1 MTHFR C677T基因多态性与自然流产 临床确认的妊娠中有10%～15%以自然流产告终，育龄期女性习惯性流产的比例更是达到1%～3%[5]。有研究发现，胎盘组织MTHFR 677C→T突变将导致酶活力显著降低[6]，MTHFR活力下降，使叶酸代谢障碍，5-甲基四氢叶酸合成减少，DNA甲基化传递受阻，胚胎发育必需的DNA及蛋白质甲基化不足而诱发流产。刘宇岩等[7]通过对22篇文献中习惯性流产患者2 198例和对照组2 612例进行Meta分析，得出结论：CC与CT、CC与TT、CC与CT+TT之间存在异质性，且等位基因C与T之间亦存在异质性，MTHFR C677T突变与习惯性流产的发病存在关联。张仪等[8]研究发现，当MTHFR基因第677位点基因型为TT的孕妇补充叶酸不足时，发生不良妊娠结局的概率较其他基因型更高。王连等[9]报道，MTHFR基因C677T位点的多态性改变可导致血浆Hcy水平升高，与习惯性流产的发生有一定的相关性。

2.2 MTHFR C677T基因多态性与神经管缺陷 神经管缺陷包括脊柱裂、脑脊膜膨出、脑膨出、无脑儿畸形。流行病学研究证实，叶酸缺乏是导致神经管缺陷的主要原因，补充叶酸可以预防神经管缺陷的发生[10]。MTHFR是叶酸依赖性酶，在叶酸代谢和同型半胱氨酸循环中起重要作用。MTHFR基因具有遗传多态性，Whitehead等首次将MTHFR C677T纯合突变TT基因型确定为神经管缺陷的风险基因型。Yu等[11]对中国汉族人群的研究发现，叶酸缺乏及MTHFR基因突变可能是神经管缺陷的潜在危险因素。Wenstrom等[12]对羊水Hcy水平与MTHFR 677C→T突变的相关研究表明，MTHFR 677C→T 突变与羊水中Hcy水平升高和神经管缺陷有相关性。Yang等[13]进行的Meta分析指出：非洲母亲MTHFR的基因多态性与子代神经管缺陷的发生无显著相关性，而亚洲及高加索MTHFR基因型为TT的母亲，其子代发生神经管缺陷的风险增加。发病的可能机制为：MTHFR C677T基因突变使MTHFR酶活性下降，叶酸代谢障碍，血浆Hcy水平升高，使DNA合成及甲基化出现异常，影响神经细胞的增殖或迁移，继而阻碍神经管闭合。

2.3 MTHFR C677T基因多态性与非综合性唇腭裂 唇腭裂是一种较常见的先天性颌面部畸形，包括综合性唇腭裂和非综合性唇腭裂。非综合性唇腭裂是指不合并其他系统器官畸形的单纯性唇裂、腭裂或唇裂合并腭裂的总称。唐银科等[14]对河南汉族人群MTHFR基因C677T多态性与非综合性唇腭裂的相关性研究发现，病例组T等位基因频率较对照组显著升高，表明MTHFR C677T基因突变与非综合性唇腭裂发生相关。秦刚等[15]对20篇文献进行Meta分析，结果显示，新生儿MTHFR C677T位点基因型为TT时，非综合性唇腭裂的发生风险增加，母亲为TT基因型时，其子代发病风险提高。Lu等[16]通过对中国东北人群的研究指出，MTHFR C677T基因多态性与非综合性唇腭裂的发病无关，这与Blanton等[17]对白种人的研究结论相同。由此可见，MTHFR C677T基因多态性与非综合性唇腭裂的相关性研究的结论仍存在争议。

2.4 MTHFR C677T基因多态性与先天性心脏病 先天性心脏病包括房间隔缺损、室间隔缺损、法洛四联症、动脉导管未闭、大动脉转位等。据报道，先天性心脏病是我国婴幼儿死亡的首要原因[18]。Li等[19]对19篇文献4 219个病例及20 123个对照进行Meta分析，结论认为：MTHFR C677T基因多态性是先天性心脏病发病的风险因素。李栋等[20]研究了MTHFR基因多态性与先天性心脏病的关系，结果发现MTHFR基因C677T位点T等位基因的儿童患先天性心脏病的风险是C等位基因的1.813倍，提示MTHFR基因C677T位点的T等位基因是先天性心脏病的危险因素。Mamasoula等[21]研究发现，子代MTHFR C677T位点携带T等位基因是先天性心脏病的危险因素。

2.5 MTHFR C677T基因多态性与唐氏综合征 MTHFR C677T基因突变引起叶酸代谢障碍和DNA甲基化不足，造成DNA双链断裂、染色体重组和分离异常。研究发现，染色体异常分离是唐氏综合征的遗传基础。相关研究表明[22]，母亲MTHFR C677T基因突变是后代发生唐氏综合征的遗传易感因素。Wu等[23]通过对28篇文献2 806个病例及4 597个对照进行Meta分析，结果表明亚洲女性MTHFR 677位点携带T等位基因可增加唐氏综合征的患病风险。Yang等[24]研究亦认为MTHFR C677T与唐氏综合征的发生有关。

综上所述，叶酸代谢基因MTHFR C677T基因多态性与自然流产、神经管缺陷、先天性心脏病、唐氏综合征等不良妊娠结局的发生存在相关性，与非综合性唇腭裂的相关性研究的结论仍存在争议。由于5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是人体内叶酸-甲硫氨酸代谢过程中的关键酶，当编码该酶的基因发生C→T突变时，MTHFR酶活性下降，叶酸代谢障碍，血浆同型半胱氨酸水平升高，导致自然流产、胚胎停育、胎儿异常等不良妊娠结局的发生。MTHFR C677T基因多态性导致机体对叶酸的代谢能力存在个体差异，故对于有自然流产、神经管缺陷、先天性心脏病等不良孕产史的患者，是否应该根据与叶酸代谢相关的酶基因检测结果指导个体化补充叶酸，仍有待于更深入的研究。

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