他汀类药物在结直肠癌预防中作用的研究进展*

钱为芬 徐萍萍 韩 真

皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院消化内科(241001)

结直肠癌(colorectal cancer)是一种常见的消化道恶性肿瘤。2016年美国癌症统计资料显示，男性结直肠癌发病率在癌症发病率中居第三位，女性发病率居第二位［1］。在我国，由于饮食方式的西方化以及部分地区健康保健设施和资源匮乏，其发病率和死亡率均呈现上升趋势。2011年我国结直肠癌发病率和死亡率分别为23.03/10万和11.11/10万［2］，患者生命健康和生活质量受到严重影响，同时增加社会负担。目前结直肠癌的治疗手段主要有手术、新辅助化疗和化疗、放疗。尽管研究发现非甾体消炎药(NSAIDs)可预防结直肠癌的发生和术后复发，但可导致消化道出血、出血性卒中等风险增加。

他汀类药物于1976年上市，是一类3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶HMG-CoA发挥降低胆固醇的作用，通常用于治疗高脂血症，预防心血管事件的发生。有研究发现服用他汀类药物在结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤中可降低肿瘤发生风险、肿瘤诊断时的临床分期或肿瘤特异性死亡率［3-6］，但亦有研究显示他汀类药物并无延长无进展生存期、降低肿瘤特异性死亡率的作用［7-8］，甚至可能提高相关肿瘤的发生率［9-10］。尽管目前已有大量临床试验探究他汀类药物在结直肠癌预防中的作用，但对其化学预防作用仍存在争议，关于其在包括结直肠癌在内的恶性肿瘤中的作用机制亦不甚明确。本文通过总结国内外相关研究，对他汀类药物对结直肠癌和结直肠腺瘤的预防作用及其作用机制作一概述。

一、他汀类药物对结直肠癌的作用

大量研究表明他汀类药物可降低结直肠癌发生风险。一项在以色列北部开展的基于人群的病例对照研究［11］发现，经校正NSAIDs、高胆固醇血症、结直肠癌家族史、人种、饮食习惯等其他危险因素，口服他汀类药物5年以上可使罹患结直肠癌的风险降低47%(校正OR=0.53，95%CI：0.38～0.74)。对苏格兰人群的病例对照研究［3］亦显示他汀类药物与结直肠癌风险降低显著相关，但与肿瘤特异性死亡率无关。2014年一项纳入42项病例对照研究、队列研究和随机对照试验的meta分析显示，口服他汀类药物可使结直肠癌的整体风险降低10%(RR=0.90，95%CI：0.86～0.95)，亲脂性他汀类药物效果更明显，但未发现长期使用他汀类药物(≥5年)影响结直肠癌发生风险［12］。新近一项研究［6］探讨了他汀类药物对结肠癌患者总体生存率的影响，发现在具有完整骨形态生成蛋白(BMP)信号通路的确诊结肠癌患者中，口服他汀类药物可显著降低总体和肿瘤特异性死亡风险(校正 RR=0.39，95%CI：0.22～0.68)，且此作用不受K-ras基因突变状态影响。

然而，亦有一些学者认为他汀类药物并不能降低结直肠癌的发生风险以及延长患者生存期。Shadman等［13］探讨了NSAIDs和他汀类药物与结直肠癌风险的关系，该项基于女性人群的病例对照研究显示，无论剂型(亲脂性或亲水性)和疗程长短，他汀类药物均不降低结直肠癌发生风险，亦不对NSAIDs的保护作用产生影响。甚至有学者认为之前研究发现的他汀类药物可降低结直肠癌发生风险可能是由系统性偏倚所致。Mamtani等［14］通过病例对照研究分析结直肠癌发生风险与使用他汀类药物之间的关系，尽管研究结果显示长期和短期使用他汀类药物均可降低结直肠癌发生风险，但随后的亚组分析显示，持续服用他汀类药物者与中断服药者间的结直肠癌发生风险并无明显差异，提示了偏倚的存在。此外，Krens等［7］的回顾性研究显示，在接受化疗联合贝伐单抗和西妥昔单抗治疗的K-ras基因突变转移性结直肠癌患者中，诊断时使用他汀类药物并无改善无进展生存期的作用。

综上，目前对他汀类药物预防结直肠癌的作用尚无定论，需设计、开展更多大型前瞻性队列研究、综合性临床和流行病学评估研究以及临床试验，以明确他汀类药物对结直肠癌的预防作用。

二、他汀类药物对结直肠腺瘤的作用

结直肠腺癌多由结直肠腺瘤发展而来，因此也有一些研究探讨了他汀类药物与结直肠腺瘤发生的关系，但结论同样存在争议。Broughton等［15］开展的病例对照研究发现，曾服用他汀类药物与结直肠腺瘤性息肉的诊断呈显著负相关(OR=0.40，95%CI：0.24 ～0.76)，其预防效果呈剂量和和时间依赖性，大剂量或长期服用作用尤为显著。Mansouri等［16］对粪隐血试验阳性结直肠癌筛查者的分析显示，他汀类药物使用者在结肠镜检查中检出进展期结直肠瘤变(包括癌、中等危险腺瘤和高危腺瘤)的可能性明显较小(OR=0.65，95%CI：0.55～0.78)，表明他汀类药物具有化学预防作用。然而Wei等［17］对三项大型结直肠腺瘤化学预防试验的数据进行二次分析，发现他汀类药物并不能减少结直肠腺瘤，包括多发性腺瘤和进展期腺瘤复发。

三、他汀类药物在结直肠癌/腺瘤中的作用机制

鉴于临床研究不能明确他汀类药物能否降低结直肠癌的发生风险，国内外学者开展了大量动物实验和体外研究探讨其可能的作用机制。目前发现他汀类药物对结直肠癌发挥抗癌效应可能与抑制肿瘤生长、转移和肿瘤血管生成、刺激细胞免疫功能以及细胞因子等的作用有关。抑制Ras信号通路和激活BMP信号通路在其抗癌机制中发挥重要作用。他汀类药物能抑制Ras超家族蛋白的异戊二烯化，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。Agarwal等［18］的研究发现，以洛伐他汀预处理结肠癌细胞可下调抗凋亡蛋白bcl-2表达，同时上调促凋亡蛋白bax表达，从而增强化疗药物诱导的细胞凋亡。结直肠癌细胞中血管内皮生长因子(VEGF)和原癌基因HER2呈高水平表达，参与肿瘤血管生成，而他汀类药物可显著抑制两者表达，通过调节HER2/VEGF轴抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤效应［19］。Al-Haidari等［20］的研究发现他汀类药物可剂量依赖性地抑制趋化因子CCL17诱导的结肠癌细胞迁移，从而发挥抗肿瘤转移作用。结肠癌转移相关基因1(MACC1)是多种实体瘤尤其是结直肠癌进展和转移的重要标记物，而洛伐他汀具有MACC1转录抑制潜能。在结直肠癌移植瘤小鼠模型中，洛伐他汀可显著抑制MACC1表达和肿瘤肝转移［21］。氧化应激在肿瘤发生、发展中起有重要作用。NF-E2相关因子2(Nrf2)是一种可在氧化应激反应中激活抗氧化酶表达的转录因子，研究［22］发现辛伐他汀可通过ERK和PI3K/Akt信号通路诱导结肠癌细胞Nrf2表达增加和核移位，从而上调多种抗氧化酶如血红素加氧酶-1表达，发挥抗氧化应激作用。

四、结语

对于他汀类药物在结直肠癌预防和治疗中的作用目前仍不明确，但越来越多的研究提示该类药物可能对预防结直肠癌、结直肠腺瘤的发生具有重要作用。期待今后有更多高质量临床和基础研究，为他汀类药物用于结直肠癌的一级和二级预防提供理论支持。

1 Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2016［J］.CA Cancer J Clin，2016，66(1)：7-30.

2 中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局;中华医学会肿瘤学分会.结直肠癌诊疗规范(2015年版)［J］.中华外科杂志，2015，53(12)：881-894.

3 Lakha F，Theodoratou E，Farrington SM，et al.Statin use and association with colorectal cancer survival and risk：case control study with prescription data linkage［J］.BMC Cancer，2012，12：487.

4 Desai P，Lehman A，Chlebowski RT，et al.Statins and breast cancer stage and mortality in the Women’s Health Initiative［J］.Cancer Causes Control，2015，26(4)：529-539.

5 Marcella SW，David A，Ohman-Strickland PA，et al.Statin use and fatal prostate cancer：a matched case-control study［J］.Cancer，2012，118(16)：4046-4052.

6 Voorneveld PW，Reimers MS，Bastiaannet E，et al.Statin Use After Diagnosis of Colon Cancer and Patient Survival［J］.Gastroenterology，2017，153(2)：470-479.e4.

7 Krens LL，Simkens LH，Baas JM，et al.Statin use is not associated with improved progression free survivalin cetuximab treated KRAS mutant metastatic colorectal cancer patients：results from the CAIRO2 study［J］.PLoS One，2014，9(11)：e112201.

8 Mc Menamin U＇C，Murray LJ，Hughes CM，et al.Statin use and breast cancer survival：a nationwide cohort study in Scotland［J］.BMC Cancer，2016，16：600.

9 Farmer JA.Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis(the SEAS trial)［J］.Curr Atheroscler Rep，2009，11(2)：82-83.

10 Alsheikh-Ali AA，Karas RH.The relationship of statins to rhabdomyolysis， malignancy， and hepatic toxicity：evidence from clinical trials［J］.Curr Atheroscler Rep，2009，11(2)：100-104.

11 Poynter JN，Gruber SB，Higgins PD，et al.Statins and the risk of colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2005，352(21)：2184-2192.

12 Liu Y，Tang W，Wang J，et al.Association between statin use and colorectal cancer risk：a meta-analysis of 42 studies］J］.Cancer Causes Control，2014，25(2)：237-249.

13 Shadman M，Newcomb PA，Hampton JM，et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and statins in relation to colorectal cancer risk［J］.World J Gastroenterol，2009，15(19)：2336-2339.

14 Mamtani R，Lewis JD，Scott FI，et al.Disentangling the Association between Statins，Cholesterol，and Colorectal Cancer：A Nested Case-Control Study［J］.PLoS Med，2016，13(4)：e1002007.

15 Broughton T，Sington J，Beales IL.Statin use is associated with a reduced incidence of colorectal adenomatous polyps［J］.Int J Colorectal Dis，2013，28(4)：469-476.

16 Mansouri D，McMillan DC，Roxburgh CS，et al.The impact of aspirin，statins and ACE-inhibitors on the presentation of colorectal neoplasia in a colorectal cancer screening programme［J］.Br J Cancer，2013，109(1)：249-256.

17 Wei JT，Mott LA，Baron JA，et al.Reported use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors was not associated with reduced recurrence of colorectal adenomas［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005，14(4)：1026-1027.

18 Agarwal B，Bhendwal S，Halmos B，et al.Lovastatin augments apoptosis induced by chemotherapeutic agents in colon cancer cells［J］.Clin Cancer Res，1999，5(8)：2223-2229.

19 Li G，Zheng J，Xu B，et al.Simvastatin inhibits tumor angiogenesis in HER2-overexpressing human colorectal cancer［J］.Biomed Pharmacother，2017，85：418-424.

20 Al-Haidari AA，Syk I，Thorlacius H.HMG-CoA reductase regulates CCL17-induced colon cancer cell migration via geranylgeranylation and RhoA activation［J］.Biochem Biophys Res Commun，2014，446(1)：68-72.

21 Juneja M，Kobelt D，Walther W，et al.Statin and rottlerin small-molecule inhibitors restrict colon cancer progression and metastasis via MACC1［J］.PLoS Biol，2017，15(6)：e2000784.

22 Jang HJ，Hong EM，Kim M，et al.Simvastatin induces heme oxygenase-1 via NF-E2-related factor 2(Nrf2)activation through ERK and PI3K/Akt pathway in colon cancer［J］.Oncotarget，2016，7(29)：46219-46229.