丁苯酞对急性脑梗死患者侧支循环的影响

刘信东，王欣，曹秋菊，杨乐，段海宇，赖娅莉

急性脑梗死（ACI）是急性脑血管病的最常见类型，其最常见的病因为责任血管狭窄或栓塞，脑梗死的最终梗死体积大小与阻塞的血管直径、速度及是否完全以及和侧支循环的建立等均有很大关系[1]。侧支循环开放得越早越完全，就越可能恢复缺血区域的供血及挽救缺血半暗带，从而减小梗死体积，改善临床预后[2]。亦有研究证实，侧支代偿在预防卒中复发方面亦起着重要的作用[3]。

近年大量研究显示，丁苯酞在ACI治疗中有独特作用，尤其在侧支循环的建立中有重要作用。但既往的研究对侧支评估手段多为单一影像检测，不能从血流动力学结合血管形态进行综合评估。为更全面评估丁苯酞对ACI患者侧支循环的影响，本研究对此进行了探讨，拟为临床治疗ACI，减少残疾提供更多有力证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究纳入2016年1～12月在笔者科室住院的ACI患者120例，按就诊顺序编号，采用随机数字法分为治疗组和对照组，各60例。入选标准：（1）发病48 h内入院，符合ACI诊断标准[4]；（2）未进行溶栓治疗；（3）未进行血管内取栓治疗；（4）未进行血管内支架置入治疗；（5）患者本人或其法定代理人签署《知情同意书》。排除标准：（1）存在严重肝、肾、心功能障碍者；（2）头颅CT/MRI提示有出血转化者；（3）并发恶性肿瘤者；（4）有碘剂过敏、CTA检查禁忌证者；（5）生命体征不稳者；（6）既往对芹菜或恩必普有过敏史者；（7）近3个月内参加过或正在进行其他临床研究者。

1.2 治疗方法所有患者均采用阿司匹林、氯比格雷抗血小板聚集，立普妥降脂及依达拉奉保护脑等常规治疗。治疗组在常规治疗的基础上加用丁苯酞治疗，先给予丁苯酞氯化钠注射液100 ml（石药集团恩必普药业，国药准字H20100041）静滴，2次/d，共14 d；之后序贯口服丁苯酞软胶囊200 mg（石药集团恩必普药业，国药准字H20050299），3次/d，疗程共3个月。治疗期间，避免使用其他有类似药理作用的药物；治疗中降压、降糖、降脂等药物可继续使用。

1.3 检测指标在治疗前及治疗3个月后，检测患者的下列指标，并记录治疗过程中的不良反应发生情况。

1.3.1 血流速度采用KJ-2V6型经颅多普勒检测仪（南京科进公司），检测患者大脑中动脉（MCA）、椎动脉（VA）、基底动脉（BA）、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉（PCA）的平均血流速度（Vm）。

1.3.2 侧支循环评估采用Philips Brilliance 64排CT扫描仪或美国GE公司Signia Excite3.0T核磁共振扫描仪，观察患者是否出现前、后交通、眼动脉、前后软脑膜吻合支以及是否出现新生血管，若出现上述任何一种则计数为1，并进行累计[5]。并采用改良ASTIN/SIR评级标准对侧支循环进行分级[6]：0级：缺血区没有侧枝血管；1级：缺血区周围有缓慢侧支血流，但部分区域持续无血流；2级：缺血灶周围快速侧支血流，有部分持续无侧支血流，缺血灶仅有部分血流；3级：静脉晚期可见缺血区域内有缓慢但完全的血流；4级：通过侧支血流逆向灌注完全且迅速地供应整个血管区。

1.3.3 神经功能评价对患者进行NIHSS评分和Barthal指数评分。

1.4 统计学方法计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用频数及百分率表示，采用χ2检验或秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组人口学特征比较两组入组分别为60例，治疗组最终有57例完成研究，对照组最终有56例患者完成研究。两组年龄、性别及基础疾病合并情况相当(P＞0.05)，有可比性。

2.2 两组脑血管Vm比较治疗前两组间MCA、VA、BA、ACA、PCA的Vm无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组MCA、ACA、PCA的Vm均明显提高（P＜0.05），且治疗组血流速度增高更多（P＜0.05），但两组VA、BA的Vm无显著差异（P＞0.05），见表1。

2.3 两组侧支循环数比较治疗后，两组侧支循环开放计数均增加（P＜0.05），但治疗组显著多于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 治疗前后两组侧支循环计数比较

2.4 两组侧支循环分级比较治疗前，两组侧支循环分级无显著差异；治疗后，治疗组侧支循环分级改善程度明显大于对照组（P＜0.05，表3）。

2.5 两组NIHSS评分和Barthal指数评分比较

治疗前，两组NIHSS评分和Barthal指数评分无明显差异（P＞0.05）；治疗后，两组的NIHSS评分和Barthal指数评分均有改善，但治疗组改善更明显（均P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后两组NIHSS评分和BarthaI指数评分比较

3 讨论

ACI的发生是复杂的病理生理过程，其结果受多种因素的影响，如年龄、基础疾病、受累血管直径大小。侧支循环、缺血耐受能力等。大量研究证实，良好的侧支循环在脑梗死发生时对减轻神经损伤有重要作用[7]。影响侧支循环的因素很多，如年龄、基础疾病、吸烟、颈动脉硬化斑块等[8]。对于侧支循环的评估，目前DSA仍是金标准，但其为创伤性检查，且费用高，在临床中受到较大限制。虽有推荐TCD、CTA、MRA作为侧支循环的评估方法，但其各有优缺点。既往的研究对侧支循环评估手段多为单一影像检测，未见血流动力学指标结合血管形态进行综合评估的相关研究。本研究应用TCD联合CTA或MRA对血管进行评估，从功能上和形态上对侧支循环进行评估，评估更加全面，结果更加可靠。

脑梗死急性期最直接、最有效的干预是溶栓治疗，但由于溶栓治疗时间窗的限制，我国目前临床上静脉溶栓率仅有1.6%[4]。除溶栓治疗外，主要治疗包括抗血小板聚集、血管内治疗、早期康复及控制高危因素等，血管内治疗受时间窗、血管狭窄程度、血管路径以及血管大小等因素的限制，且有一定风险，获益患者不是太多。因此，对于大部分不宜溶栓及血管内治疗的ACI患者，如何使用药物积极治疗，是临床实践中积极探讨的课题。

丁苯酞是芹菜籽中提取出的消旋-3-正丁基苯酞，是治疗缺血性脑卒中的新药，其在治疗ACI中显示出现良好的临床疗效。它可改善线粒体功能，改善侧支循环，对脑梗死急性期及预防复发方面有积极作用，且具有良好的安全性[9-10]。丁苯酞是如何具体改善侧支还不是太清楚，是影响侧支数量，还是影响侧支分级？是否对血流速度有影响？进而影响神经功能，这方面研究较少。

表1 治疗前后两组脑血管Vm比较(cm/s）

表3 治疗前后两组侧支循环分级比较［n(%）］

本研究结果显示，治疗后，治疗组脑血管血流速度明显增快，以MCA、ACA、PCA更为明显，这些血管的平均直径多数在2～4 mm，其主要是通过增加一氧化氮（NO）和前列腺环素的水平，增加脑微动脉管径来实现的。本研究还发现，治疗后，治疗组侧支循环分级和侧支循环开放数量均有显著改善，这与文献报道有一定差异，以往的研究是其主要改善侧支循环分级，而侧支循环数量无明显变化[11]。丁苯酞对侧支循环改善的机制，可能主要是促进新生血管形成（三级侧支），可能与其上调血管内皮生长子(VEGF)蛋白和mRNA的表达，促进碱性成纤维生长因子(bFGF)蛋白和mRNA的表达，抑制血小板源性生长因子(PDGF-BB)介导的血管平滑肌细胞增殖，抑制血管壁重构等作用相关[12-13]。治疗后，与对照组比较，治疗组NIHSS评分明显降低，Barthal指数评分明显升高，提示丁苯酞治疗能够明显改善患者的神经功能，进而提高患者的生活质量。神经功能的改善与丁苯酞促进侧支开放，增加颅内侧支循环的数量及分级，加快血流速度，增加脑血流量相关。

综上所述，丁苯酞能改善ACI患者的血流动力学指标及侧支循环分级和侧支循环开放数量，可显著改善ACI患者的神经功能缺损，提高患者的生活质量，且在治疗中无严重不良反应，临床应大力推广。

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