药师参与解决化疗患者重度血小板减少一例报告

马光晔，叶云

结直肠癌是十大恶性肿瘤之一，在我国肿瘤死亡统计中列第四位[1]。近年来，化疗成为晚期结直肠癌的主要解救措施。2011年结直肠癌指南中专家组推荐Ⅲ期直肠癌患者奥沙利铂联合输注5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）和卡培他滨/奥沙利铂（XELOX）都为一线治疗方案[2]。大量的临床试验和荟萃分析的结论认为：XELOX方案与FOLFOX4方案的疗效相近，且在粒细胞减少和发热等方面的发生率更低[3]。而XELOX方案因可口服、安全性高易被医患接受。笔者在参与1例Ⅲ期肠癌患者化疗过程中发现，该患者以XELOX方案化疗后出现重度血小板减少，后行FOLFOX4方案，确保了患者化疗有效、安全。现报道如下。

1 病例

患者，女性，因“术后拟行第六周期化疗方案”入院。患者6年前于外院行右半结肠癌根治术，病理提示：溃疡型，中-低分化腺癌，浸润至浆膜层，伴淋巴结转移（1/26），切原阴性。术后予“奥沙利铂180 mg d1+卡培他滨1.5 g bid d1～4”行 XELOX化疗方案，期间偶发恶心，呕吐，腹泻，白细胞、中性粒细胞减少等不良反应，给予药物常规对症治疗后胃纳尚可，不良反应耐受。第三周期化疗后监测血常规，发现患者血小板减少（46×109/L）给予重组人粒细胞刺激因子注射液升血小板治疗。症状缓解后遂继续行原化疗方案至第五周期。4个月前患者因乏力，头晕来本院。入院检查发现血小板重度下降（10×109/L）遂收住肾病病区进一步治疗，期间血小板最低低至8×109/L。考虑与化疗有关，在输注血小板，头孢曲松抗感染治疗同时给予注射用重组人白介素Ⅱ升血小板对症治疗。4d后好转，患者的血小板变化趋势见图1。8d后患者病情平稳，准予出院。此次，患者来本院化疗科拟行XELOX化疗方案第六周期化疗，患者过去体质良好，有输血史，否认其他基础疾病及药物过敏史。

入院检查：神智清，精神可，腹软，腹中可见纵行手术瘢痕，肝脾肋下未及，无压痛、反跳痛，全腹未扪及肿块。根据病理PT3N1MO有术后辅助化疗指征，胸部CT待查，完善辅助检查。考虑患者术后XELOX方案化疗至第五周期时出现血小板低至8×109/L，重度血小板减少无法继续原化疗方案，拟行FOLFOX4方案：OXA85mg/m2，静脉滴注 2 h，第 1天；LV 200 mg/m2，静脉滴注 2 h，第 1、2天；5-FU400 mg/m2，静脉推注，然后 600 mg/m2，22 h静脉维持，第 1、2 天；2 周重复，14 d为1个周期。考虑患者既往化疗多次，虽化疗有效，但血液毒性不耐受，化疗期间给予患者特比奥针（1 500 Uqd）2周预防血小板减少，并监测血小板毒性，以及化疗后血常规、肝肾功能变化。患者无发热、恶心、呕吐及腹泻等不良反应，胃纳尚可，查体如前，期间均未出现重度血小板减少，各种不良反应均可耐受。后续3个周期的治疗中患者均耐受，血小板毒性均在轻度范围，具体变化趋势见图2，患者3个周期疗效评价为部分缓解。

2 讨论

FOLFOX4作为治疗晚期直肠癌最为安全有效的化疗方案，能否替代XELOX方案成为了医生考虑的难点，两方案中基本药物都是氟尿嘧啶与铂类。现有的循证依据：XELOX治疗组与FOLFOX4治疗组患者疗效相似[风险比（HR）为1.05]。安全性方面：各组治疗相关不良反应发生率相近，XELOX中性粒细胞减少发生率较FOLFOX4低，且XELOX方案较少引起骨髓抑制[4-5]。所以现有证据认为两者间无劣性，甚至认为XELOX方案耐受性更好。

图1 XELOX方案期间血小板变化数值

图2 FOLFOX4方案三周期期间血小板变化数值

检索相关文章发现，FOLFOX4与XELOX化疗方案发生轻度（Ⅰ/Ⅱ度）与重度（Ⅲ/Ⅳ）血小板减少的人数及发生率存在差异，FOLFOX4方案引起血小板下降的总发生率比XELOX方案高，但是FOLFOX4方案引起的Ⅲ/Ⅳ度血小板下降发生率却要低[2% 5%=0.04]。同时结合药学知识认为卡培他滨是氟嘧啶类前体药物，吸收后通过1次或多次代谢转变成5-氟尿嘧啶，发挥抗癌作用。FOLFOX4和XELOX两方案间可能存在相同的疗效和不同程度的血小板毒性。期间药师考虑骨髓抑制作用与细胞的半寿期关系，化疗后通常先出现白细胞减少[6]，然后出现血小板减少。据此，治疗团队应在化疗前给予该患者特比奥针预防血小板减少，而不应等到白细胞及血小板大幅降低时才给予对症治疗，患者在随后的化疗期间患者均耐受。

[1] 杨廷旭,夏铭,苗龙,等.XELOX 与FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌的近期疗效对比[J].临床合理用药,2010,3(20)：91-92.

[2] 孙燕,管忠震,金懋林,等.奥沙利铂单药或与氟尿嘧啶-甲酰四氢叶酸钙联合应用治疗晚期大肠癌Ⅲ期临床试验报告 [J].癌症杂志,1999,18(3)：237-240.

[3] D’Andre SD,Sargent DJ,Cha SS,et al.5-Fluorouracil-based chemotherapy for advancedcolorectal cancer in elderly pati-ents：A North Central Cancer Treatment Group Study[J].Clin Colorectal Cancer,2005,4：325-331.

[4] Goldberg RM,Tabah-Fisch I,Bleiberg H,et al.Pooledanalysis of safetyand efficacy of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin administered bimonthly in elderlypatients withcolorectalcancer[J].J Clin Oncol,2006,24(25)：4085-4090.

[5] Arkenau HT,Arnold D,Cassidy J,et al.Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer：apooled analysisofrandomizedtrials[J].JClinOncol,2008,26(36)：5910-5919.

[6] 陈占红,黄健,楼彩金,等.巨和粒治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少的临床研究 [J].浙江临床医学,2007,9(4)：445-446.