达托霉素治疗万古霉素致急性肾损伤2例

张生雷，刘 纪，范 昊（徐州医科大学附属医院，江苏徐州221000）

近年来，由于抗菌药物的大量使用，临床上面临多重耐药菌的重度感染问题，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的产生。达托霉素为环脂肽类抗生素，对MRSA作用快速，被美国食品和药物管理局批准用于金黄色葡萄球菌所致的复杂性皮肤软组织感染、血流感染及右心心内膜炎的治疗[1]。本研究对本院采用达托霉素治疗的2例血流感染应用万古霉素后致急性肾损伤患者进行评估，分析达托霉素治疗急性肾损伤的临床疗效及安全性。

1 临床资料

对2017年2月本院确诊为血流感染并应用万古霉素抗感染治疗后出现急性肾损伤而收入本科监护治疗的2例患者进行回顾性分析。2例患者均予以达托霉素（江苏恒瑞医药股份有限公司产品，批号170204AJ，规格：每瓶50 mg）控制感染，其中行床边持续血液滤过治疗1例，保守治疗1例。2例患者均符合美国疾病预防控制中心有关血流感染的实验室诊断标准：（1）血培养阳性在1次或1次以上，阳性病原体与其他感染部位无关。（2）患者至少有发热（＞38℃）、寒战或低血压中的1项症状或体征，同时至少满足以下任意1项：①若血培养为常见的皮肤定植菌，须有不同时间2次或2次以上的血培养阳性；②若血培养为常见皮肤定植菌，血培养仅1次阳性，则须同时有静脉导管培养为阳性的同一病原菌；③血抗原测定阳性（如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌或B群链球菌），且症状、体征、实验室结果不能用其他部位的感染来解释。2例患者的一般资料、病原学特征见表1。

治疗方案：达托霉素剂量为6 mg/kg，静脉滴注，根据肌酐清除率决定用药间隔，根据细菌病原学结果及患者临床表现决定继续或停止抗菌治疗。达托霉素治疗前后患者各项指标变化情况见表2。

患者1虽然血肌酐水平较高，但因心力衰竭表现不重，利尿剂应用后患者尿量可维持在1 500～2 000 mL/d，且考虑其家庭经济原因，未予床边持续血液滤过治疗。患者2虽然血肌酐水平较低，但因感染性心内膜炎、二尖瓣腱索断裂，住院期间行二尖瓣置换，术后第2天出现连续6 h尿量小于0.5 mL/（kg·h），且心力衰竭表现明显，故行床边持续血液滤过治疗。

表1 2例患者的一般资料、病原学特征

表2 达托霉素治疗前后患者各项指标变化情况

2 讨 论

万古霉素被认为是治疗MRSA感染的“金标准”药物。万古霉素主要通过破坏细菌细胞壁肽聚糖的合成发挥作用，尤其对MRSA感染具有较好的疗效[2]。但该药具有肾毒性，且个体差异较大，治疗指数较小[3]。对于肾功能不全患者存在重大安全隐患，并且存在造成急性肾损伤风险。

达托霉素是近年来首个被批准上市的环脂肽类抗生素，对需氧及厌氧甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、MRSA、抗万古霉素肠道球菌、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌等均有杀伤作用。其杀菌机制为：（1）插入细胞膜，依赖钙离子（Ca2+）与革兰阳性菌细胞膜不可逆结合；（2）泵出钾离子（K+）、改变离子浓度梯度使细胞膜快速去极化；（3）抑制核酸和蛋白质合成，破坏细菌生物系统导致细菌非溶解性死亡。这种独特的作用机制，使其与其他抗生素无交叉耐药性，且对多重耐药的革兰阳性菌均有很好的灭菌作用[4-5]。

2011年美国感染病学会MRSA感染指南以A1证据等级推荐达托霉素用于治疗血流感染和自体瓣膜的感染。已有研究表明，达托霉素对革兰阳性菌具有快速、浓度依赖性的杀菌作用，罕见耐药性，且少有与其他种类抗生素产生交叉耐药性[6]。另有研究显示，达托霉素治疗血流感染疗效与万古霉素相当，而不良反应低于万古霉素[1]。MURRAY 等[7]对最低抑菌浓度（MIC）＞1 mg/L 的MRSA血流感染进行了达托霉素与万古霉素治疗比较，结果表明，达托霉素可以显著提高疗效，其30 d病死率低于万古霉素组，且减少了持续性血流感染的发生。

本研究中2例患者入院前均无肾脏疾病基础，平时血肌酐水平和尿量正常，发病前后均无肾前性及肾后性肾损伤基础。2例患者均系血流感染，药敏试验均提示万古霉素有效，故应用万古霉素抗感染治疗。应用万古霉素总时长及总剂量不等，但均出现急性肾损伤表现：血肌酐、胱抑素C升高，24 h尿量减少，并有心功能衰竭表现，考虑为万古霉素导致的急性肾损伤，故停用万古霉素后改用达托霉素继续抗感染治疗，患者在后续治疗中并未出现进一步肾功能损害，并且抗感染效果良好，患者体温、血常规、降钙素等感染指标有明显下降，并且血肌酐、胱抑素C明显下降，尿量逐步恢复，脑钠肽水平下降，心力衰竭症状逐步缓解，并且患者血肌酐水平并未出现反复，出院时血肌酐水平接近正常。表明达托霉素并未加重患者的肾功能损害，但是否具有改善肾功能效果尚需进一步验证。其中患者1为明确的MRSA血流感染，出现急性肾损伤改用达托霉素后患者感染情况控制良好，与MURRAY等[7]研究结果相符。患者2虽不是MRSA血流感染，但患者由于血流感染出现感染性心内膜炎，根据血培养结果反复调整抗生素，最终应用万古霉素控制感染，但患者出现肾损伤表现及心力衰竭症状，并且后期累及心脏瓣膜，出现二尖瓣腱索断裂，心力衰竭症状加重，故行二尖瓣置换术，术后应用达托霉素后感染控制效果良好，因患者心功能差，急性肾损伤表现明显，虽然血肌酐水平较患者1低，但患者心力衰竭症状严重，故行床边血液滤过治疗2次，之后患者肾功能逐步恢复，无反复，治疗后患者血肌酐水平接近正常。表明达托霉素抗感染性心内膜炎疗效好，且并未加重肾损伤。

综上所述，达托霉素较万古霉素未表现出肾损伤作用，并且抗血流感染效果好，由于价格因素，可考虑作为肾衰竭及万古霉素致急性肾损伤的MRSA血流感染患者的首选及替代药物。

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