凉血疏肝方改善他莫昔芬致乳腺癌患者子宫内膜增厚的临床研究*

郭 鹏，江淑滢，朱为康（上海市中医医院肿瘤科200071）

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，据美国癌症协会统计，2014年全球新发乳腺癌病例160万例，占女性全部恶性肿瘤病例数的24%[1]。我国的乳腺癌病死率从20世纪70年代起升至36.10%[2]，乳腺癌现已发展成为制约我国女性健康的第一大因素。有临床研究显示，乳腺恶性肿瘤患者的雌激素受体呈阳性时，该患者在接受内分泌治疗的同时其体内雌激素水平越低预后越好[3]。对于雌激素阳性乳腺恶性肿瘤患者，他莫昔芬辅助疗法可以将该病的年复发率降低39%，年病死率降低31%[4]。然而，枸橼酸他莫昔芬的不良反应一直困扰着临床医生及患者，特别是长期口服枸橼酸他莫昔芬提高了子宫内膜息肉、子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌等病变的发生率[5]。目前，对于枸橼酸他莫昔芬造成的子宫内膜病变尚无有效的预防手段。

我国古代医学家对乳腺癌的病因病机、诊断标准和鉴别诊断、治则方药等的研究成果很多。祖国医学对于乳腺癌的临床分析和诊疗方案总体上来说是以肝郁脾虚、肝气郁结导致气滞血瘀、脾气虚弱，无力运化水湿以致痰凝，痰瘀互结、正虚毒炽为演变规律。古代医生对于雌激素水平偏高并无记载，据现代中医研究认为，该症状是肝火偏旺，痰湿凝聚，血海浮动为主要病因病机[6]，所以，在治疗雌激素受体阳性的乳腺癌患者时，清热凉血、疏肝健脾成为中医治疗的重点。上海市中医医院肿瘤科在总结多年临床经验的基础上拟用凉血疏肝方治疗乳腺癌患者，在临床运用中取得了良好疗效。凉血疏肝方以凉血疏肝、健脾抗瘤作为治疗原则和治疗基础。本方从肝、脾两经入手，在改善治疗服用他莫昔芬所致子宫内膜增厚等问题的同时，改善中医临床症状，提高患者生活质量。本研究拟探讨凉血疏肝方对他莫昔芬所致乳腺癌患者子宫内膜增厚的改善作用。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取符合纳入标准的2016年4—10月在上海市中医医院肿瘤科门诊就诊及住院的50例患者为研究对象，采取完全随机对照试验，将50例患者分为试验组和对照组，每组25例。试验组患者年龄41～52岁，平均（44.18+2.21）岁；接受他莫昔芬治疗4个月至1年16例，1年以上9例；浸润性导管癌23例，原位癌1例，腺癌1例。对照组患者年龄32～47岁，平均（42.81+3.11）岁；接受他莫昔芬治疗4个月至1年14例，1年以上11例；浸润性导管癌22例，原位癌2例，腺癌1例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 纳入标准 经病理或细胞学和免疫组织化学检查确诊为雌激素受体阳性女性乳腺癌患者；年龄18～70岁患者；连续服用枸橼酸他莫昔芬治疗3个月以上者；预计生存期6个月以上患者；近1个月之内没有接受过放、化疗及其他中药治疗患者；自愿参加本研究，签署知情同意书，能接受随访患者。

1.1.3 排除标准 存在心脏、肝脏、肾脏和造血系统方面重大疾病及患有精神疾病患者；近3个月内曾接受过除枸橼酸他莫昔芬外的内分泌治疗或使用过糖皮质激素者；近3个月内未连续服用枸橼酸他莫昔芬治疗的患者；合并其他内分泌因素患者；妊娠期或哺乳期妇女；存在认知功能下降等不能正常交流者；不愿配合本次研究者；有过敏史或未按规定用药或资料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 （1）试验组：内分泌方案加凉血疏肝方。内分泌方案为枸橼酸他莫昔芬（上海复旦复华药业有限公司，批号：160103、160203、160307）口服，每天2次，每次10 mg，持续到术后满5年。枸橼酸他莫昔芬剂量规格：每片10 mg（按他莫昔芬计算）。内分泌治疗时协同服用凉血疏肝方颗粒（江苏江阴天江药业有限公司，批号：1701302）口服，每天2次，每次1袋，以开水冲服，持续服用4周为1个周期，连续服用3个周期为1个疗程。凉血疏肝颗粒药物组成：紫草30 g、柴胡10 g、白芍 15 g、当归 9 g、赤芍 15 g、人参 15 g、白术 10 g、川芎9 g。（2）对照组仅使用内分泌方案，即枸橼酸他莫昔芬口服，每天2次，每次10 mg，持续到术后满5年。1个疗程后评价疗效，观察两组患者治疗前后子宫内膜病变情况。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 子宫内膜厚度 分别在试验开始的第1天和最后1天对两组患者进行子宫内膜厚度的检测，观察两组患者在服药前后子宫内膜厚度变化，同时比较服药后两组患者子宫内膜厚度，探讨凉血疏肝方在抑制减缓内分泌治疗所致子宫内膜增生方面的功效。检测方法：通过阴道B超，使用同一台机器完成每一次的测量。检测时间为从月经开始算起的第11～13天，此时生理状态下的子宫内膜的正常厚度为3～5 mm，最多不超过5 mm。

1.2.2.2 子宫内膜厚度的疗效评价 根据子宫内膜病变情况将疗效分为好转、稳定、进展。（1）好转：子宫内膜恢复到正常厚度，没有子宫内膜新病变情况的出现，无乳腺恶性肿瘤复发。（2）稳定：子宫内膜不存在增厚现象，没有子宫内膜新病变情况的出现，无乳腺恶性肿瘤再次发生。（3）进展：子宫内膜厚度超过10 mm，或者有子宫内膜新病变情况的出现，或乳腺恶性肿瘤再次发生。总有效率=（好转例数+稳定例数）/总例数×100%。

1.3 统计学处理 应用SPSS12.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，两样本均数比较采用t检验，多个样本均数两两相比，采用单因素方差分析；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。试验组患者治疗后子宫内膜厚度显著小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。对照组患者服用枸橼酸他莫昔芬5～27个月，试验前未暂停用药，对照组患者的子宫内膜厚度在治疗后有所增高，其中2例患者因子宫内膜过厚进行了刮宫治疗。

表1 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较（±s，n=25）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与同组治疗前比较，bP＜0.05

组别试验组对照组治疗前8.52±1.42 8.20±1.83治疗后7.16±1.63ab 8.66±1.75b

2.2 两组患者治疗后疗效比较 治疗1个疗程后，试验组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组患者治疗后疗效比较[n（%）]

3 讨 论

我国乳腺癌患者发病时间在绝经前的占乳腺癌患者总数的一半左右，根据近年来的报道，我国乳腺恶性肿瘤患者中的54%～59%均是雌激素受体为阳性的乳腺癌患者[7-12]。作为雌激素依赖型雌激素受体阳性的乳腺恶性肿瘤，其复发风险与雌激素水平成正比，对该类患者的治疗到目前为止主要以服用抗雌激素类药物为主。临床研究显示，雌激素受体呈阳性的乳腺恶性肿瘤患者在接受内分泌治疗的同时其体内的雌激素水平越低预后越好[3]。枸橼酸他莫昔芬为抗雌激素受体类药品的代表药物，雌激素受体呈阳性的乳腺恶性肿瘤患者术后内分泌治疗的“金标准”是服用枸橼酸他莫昔芬维持5年。对于雌激素阳性乳腺恶性肿瘤患者，他莫昔芬辅助疗法可以降低年复发率和年病死率[4]。但枸橼酸他莫昔芬的不良反应限制了其应用[5]，且研究发现，患者的雌激素水平和子宫内膜发病的概率成正比[13]。很多患者因子宫内膜病变必须选择放弃内分泌治疗，增加了再次发生乳腺恶性肿瘤的风险。目前，西方发达国家对于枸橼酸他莫昔芬造成的子宫内膜病变的不良反应尚无有效的预防手段。祖国医学认为，乳腺癌总体上来说是以肝郁脾虚、肝气郁结导致气滞血瘀，脾气虚弱无力运化水湿以致痰凝、痰瘀互结、正虚毒炽为演变规律。而对于手术后的乳腺癌患者，由于乳腺癌病灶已被切除，所以乳腺癌术后患者的证型以肝郁气滞及脾虚痰凝为主。

上海市中医医院肿瘤科经大量临床观察证实，凉血舒肝法用于服用他莫昔芬的雌激素受体阳性乳腺癌患者可使其子宫内膜厚度有所减小，且临床中医症状有所改善，在此基础上拟定了凉血疏肝方。凉血疏肝方的治则为凉血疏肝、健脾抗瘤，药物组成为紫草30 g、柴胡 10 g、白芍 15 g、当归 9 g、赤芍 15 g、人参 15 g、白术10 g、川芎9 g。紫草为君药，功效是清热凉血，拥有抑制肿瘤、杀死病菌、抵抗病毒、抑制人体生育能力、保护肝脏和提高免疫能力等多种作用[14]，紫草能够使血清促卵泡激素和黄体生成素含量下降[15]，以达到降低雌激素的目的。柴胡、白芍、赤芍、当归是本方臣药，柴胡、白芍是柴胡疏肝散的主药，对于治疗乳腺癌有一定的疗效[16-17]。柴胡疏肝解郁，行气散结，柴胡多糖可促进造血干细胞向淋巴细胞分化，增加巨噬细胞吞噬能力，诱生干扰素，激活免疫功能[18]；白芍柔肝养血敛阴，与柴胡配合一散一收使肝气条达；当归补血活血，有研究显示，使用当归可以使患者内膜癌的发病风险降低[19]。赤芍活血化瘀，具有抗肿瘤，保护神经、心脏，保肝，抗内毒素等多种药理作用[20]。人参、白术是本方佐药，具有健脾益气、燥湿化痰，增强机体免疫功能。川芎为使药，其为血中之气药，既可活血又可行气，又可下调经水，为妇科要药，其归于肝胆经起引经药作用。诸药联合使用，共同发挥凉血疏肝、健脾抗瘤的药效。

本研究结果表明，两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明凉血疏肝方可有效改善他莫昔芬所致子宫内膜增生程度，提高患者的生活质量。

综上所述，临床应用凉血疏肝方可以明显改善由口服他莫昔芬引起的乳腺癌患者子宫内膜增厚程度，且无明显不良反应，值得进一步临床应用和推广。

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